間充質干細胞的抗衰老作用機制

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衰老是一個動態的、漸進的、多步驟的過程，研究發現，人類衰老過程中表現特征包括：基因組不穩定性、端粒縮短、表觀遺傳改變、蛋白質穩態喪失、營養吸收能力下降、線粒體異常、細胞衰老、成體干細胞耗竭、細胞通訊的改變。其中，DNA損傷的累積所導致的成體干細胞減少，是衰老的主要機制之一。

成體干細胞存在于人體的不同組織中，為組織和器官提供生長和再生的能力，使機體在損傷修復中保持動態平衡。隨著年齡增長，DNA或蛋白質損傷、體細胞基因突變、表觀遺傳變化、活性氧、衰老相關的毒性代謝物和環境因素，都可影響干細胞的功能或數量，導致成體干細胞逐漸老化。隨著損傷不斷累積，許多組織中的成體干細胞隨著年齡的增長而不斷發生變化，最終發生細胞再生功能的喪失，表現為對組織損傷的遲鈍反應、增殖能力喪失和細胞更新、組織再生功能的下降。

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隨著年齡的增長，皮膚失去彈性，傷口愈合的速度比童年時要慢，骨折時需要更長的時間才能愈合。簡而言之，受損組織或器官的再生能力降低是衰老的最顯著特征。

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間充質干細胞（MSCs）是一類具有自我更新和多向分化潛能的成體干細胞，可在退行性疾病、創傷修復、組織與器官功能重建及抗衰老治療中發揮特殊作用。MSCs 移植治療衰老退行性疾病及損傷修復重建已成為研究熱點。

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前期臨床研究表明，向衰老機體中注入年輕機體的血液、限制熱量等方式可在一定程度上促進衰老機體的干細胞功能恢復，使衰老機體呈現年輕狀態。但由于機制及實現方法的復雜性，通過干預衰老機體的成體干細胞實現抗衰老的技術還尚不成熟，目前尚處在臨床前研究階段。相比之下，使用補充 MSCs 對抗機體老化則較為簡單與成熟。MSCs 來源廣泛且倫理爭議小，是理想的干細胞抗衰細胞。

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MSCs 發揮抗衰老作用，主要通過以下4種途徑：

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? 抗氧化與抗炎

一切細胞活動需要消耗能量，能量的產生來源于葡萄糖的生理性氧化還原過程，隨著機體的衰老，氧化還原過程逐漸失衡，促氧化劑以及自由基增加，進一步導致機體的損傷。MSCs 對于氧化損傷具有抵抗能力，并且具有清除自由基的作用。此外，MSCs 可改善線粒體功能失調，從而阻止紊亂的線粒體產生更多的自由基等氧化產物對細胞產生損傷。

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研究發現，MSCs 可通過捐贈自身的線粒體，改變細胞的氧化磷酸化和活性氧的生成。脂多糖（LPS）誘導小鼠肺損傷模型中觀察到 MSCs 向肺泡上皮細胞轉移線粒體，實時光學成像顯示，MSCs 與肺泡上皮形成含有連接蛋白 Cx43 的縫隙連接通道，釋放出含有線粒體的微泡，隨后被上皮吞噬，從而抑制LPS誘導的肺損傷；如果突變 Cx43 破壞縫隙連接通道，或線粒體功能不全的 MSCs 則不能抑制 LPS 誘導的肺損傷。

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衰老機體中存在大量過氧化物，臍帶來源的 MSCs 可以通過分泌肝細胞生長因子（HGF）、胰島素樣生長因子（IGF）、超氧化物歧化酶（SOD）等因子發揮抗氧化作用對抗衰老。通過分泌多種因子，MSCs 發揮抗炎、抗氧化，抵抗氧自由基的損傷的作用。

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?促進組織修復

MSCs 體外培養上清液中，可檢測出多種促血管生成、促傷口愈合相關因子，如TGF-β1（轉化生長因β1）、VEGF（血管內皮生長因子）、PDGF（血小板源性生長因子）等可加速傷口愈合和組織重塑。此外，MSCs 還可分泌 IL-6、IL-12、IL-14、白血病抑制因子、粒細胞集落刺激因子等造血功能必需的因子，以及促血管生成因子和抗凋亡因子。

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? 神經保護功能

MSCs 可分泌金屬蛋白酶組織抑制因子-1（TIMP-1）及富含半胱氨酸型酸性蛋白（SPARC），通過對AKT Ser473磷酸化的影響，抑制光感受器損傷和視網膜功能障礙后的光致細胞死亡，在視網膜損傷中發揮神經保護作用，有效糾正退行性視網膜病變。此外，MSCs 還分泌膠質源性神經營養因子、神經生長因子等神經營養因子，保護神經功能。

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? 促進細胞增殖和分化

研究發現，生長因子缺乏可誘導細胞自噬和衰老，外源性補充MSCs可以促進多種生長因子的分泌，這些生長因子和細胞因子可通過調節MSCs的增殖和分化發揮自分泌作用。如FGF-2（成纖維細胞生長因子2）和FGF-4（成纖維細胞生長因子4）可快速誘導AKT的活化，隨后ERK被激活，細胞增殖能力大大提高，而HGF維持著細胞分化潛能，從而促進受損組織和器官的愈合。

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治療老年衰弱癥的臨床研究

老年衰弱癥，是一種與衰老相關的老年疾病，臨床特征表現為肌肉萎縮、力量下降、行走減慢、活動和能量水平降低、耐力差、營養缺乏、體重減輕和疲勞感增加等，老年衰弱癥會進一步導致機體功能的全面衰退，增加殘疾、個人無法自理和死亡的風險，嚴重危害老年人的健康。

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目前，美國、日本和我國已相繼開展了 MSCs 治療老年衰弱的臨床研究。臨床前研究顯示 MSCs 可促進細胞修復和組織再生，從而治療老年衰弱癥。臨床研究證明 MSCs 移植安全性和初步有效，MSCs 靜脈輸注有望改善老年人生活質量、提高活動能力、改善免疫功能。

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未來展望

面對日益嚴重的社會老齡化問題，預防并治療衰老相關疾病具有重要意義和迫切的需求。干細胞療法給衰老的生命體注入新的活力，可以從分子及細胞的層面修復損傷機體、改善衰老細胞的活力。隨著科學技術的不斷發展以及對干細胞研究的不斷深入，MSCs 移植將成為抗衰老的有效干預手段。雖然，目前科學還不能完全終止衰老的進程，但干細胞技術有望延緩衰老以及逆轉衰老的進程。

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注：本文旨在介紹醫藥健康研究進展，不是治療方案推薦。如需獲得治療方案指導，請前往正規醫院就診。

江華

江華博士，教授，主任醫師，美國內布拉斯加大學醫學中心家庭醫學榮譽教授，現任同濟大學附屬東方醫院老年科兼全科主任，中國老年學和老年醫學學會抗衰老分會委員，上海市醫學會全科醫學分會候任主委，上海市醫學會老年醫學專科分會委員等，致力于老年人健康管理和抗衰老研究，并聚焦干細胞抗衰弱臨床研究。發表論著60余篇，參編著作10部。