人到70歲，12-18個干細胞完成一半的造血

捫心自問一下，你是否有過那么一瞬間感覺自己“老了”？是突然發現自己一口氣爬不上六樓了？或是在熬夜的時候感到心臟在“突突突”直跳？

來自劍橋大學惠康-英國醫學研究委員會的學者們提出了一個新的衰老理論，他們發現造血干細胞在人的一生中不斷地、緩慢地累積基因突變，到了70歲后人體的血液成分及造血功能會急劇惡化，也就是說，70歲是一個年齡的分水嶺，古稀老人會明顯感覺到身體變得虛弱，該研究發表在Nature上。

“體細胞突變學說”是眾多衰老學說之一，該理論認為，突變引起的細胞形態變化及功能失調或喪失是人體衰老的重要原因。那么由體細胞突變導致的分子損傷，是如何在70歲后突然爆發的呢？

為探究這一衰老的過程，研究者分析了10名年齡分布在0-81歲（涵蓋新生兒到老年人）的人類受試者個體，對他們體內的3,579個造血干細胞進行了全基因組測序，并確定了每個細胞中包含的所有體細胞變異。在此基礎上，構建了各個體的造血干細胞“家譜”，首次客觀地展現了血細胞之間的關系以及這些關系在人類一生中是如何變化的。

結果顯示，出生后造血干細胞或多能祖細胞平均每年累積17個突變，端粒長度也會隨著年齡增長而穩步下降，在成年后每年平均損耗30.8個堿基對。以18歲成年來計算，古稀之年的老人造血干細胞共積累了近900個突變，端粒長度損失了1601.6個堿基對。

所謂冰凍三尺非一日之寒，研究者們發現當人到了70歲以后，自身造血干細胞的種群結構發生明顯變化，多樣性急劇下降。

65歲以下成年人的血細胞產生來自20,000到200,000個干細胞，每個干細胞的貢獻量大致相等。相比之下，70歲以上的人的血液產量非常不平等。在所研究的每個老年人中，30-60%?的造血由12-18個獨立的干細胞完成，每個干細胞貢獻1-34%的血液產生。

也就是說，年紀大了體內主要干活的干細胞甚至不足20個，僅憑這一組擴增的干細胞克隆就貢獻了多達一半的血液生產，大大降低了克隆的多樣性。這一現象的發生，是由于“驅動突變”這種罕見的體細胞突變而引起的。

事實上，干細胞產生的大部分突變是無害的。然而，這種罕見的驅動突變使得干細胞加速生長，正是這種“揠苗助長”導致干細胞產生質量較差的血細胞。人在青中年時，這種驅動突變的干細胞并沒有生長優勢，但到了70歲之后，它們便開始主導血細胞的產生。

Addenbrooke 醫院血液學注冊主任、Wellcome Sanger 研究所博士生和該研究的首席研究員 Emily Mitchell 博士說：“我們的研究結果表明，由于對生長速度更快的積極選擇，血液干細胞的多樣性在老年時會喪失。具有驅動突變的克隆。這些克隆“勝過”生長較慢的克隆。

在許多情況下，干細胞水平的適應性增加可能是有代價的——它們產生功能性成熟血細胞的能力受損，因此可以解釋因衰老而來的血液系統功能喪失。”

劍橋大學 Wellcome-MRC 劍橋干細胞研究所助理教授兼 Wellcome Royal Society Sir Henry Dale 研究員、這項研究的聯合高級研究員 Elisa Laurenti 博士說：“慢性炎癥、吸煙、感染和化學療法導致具有癌癥驅動突變的克隆過早累積。

Wellcome Sanger 研究所癌癥、衰老和體細胞突變項目負責人 Peter Campbell 博士說：“在整個生命中穩定地積累突變會導致70歲以后災難性發生血細胞數量不可避免的變化。這個模型也可能適用于其他器官系統，包括皮膚、支氣管、子宮內膜和食道，都顯示出具有驅動突變的克隆與年齡相關的增長。

我們看到這些帶有驅動突變的“自私”干細胞在身體的許多其他組織中隨著年齡的增長而擴大——這也許是增加癌癥的患病風險的因素，但也可能導致與衰老相關的其他器官功能的下降。”