統(tǒng)性風(fēng)濕性疾病，如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡和系統(tǒng)性硬化癥，是累及多個(gè)器官和組織的慢性自身免疫性疾病，患者會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重的發(fā)病率和殘疾。由于MSCs的再生和免疫調(diào)節(jié)特性，基于間充質(zhì)干/基質(zhì)細(xì)胞 (MSC) 的療法有望治療全身性風(fēng)濕病。類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）是一種病因未明的慢性、以炎性滑膜炎為主的系統(tǒng)性疾病。其特征是手、足小關(guān)節(jié)的多關(guān)節(jié)、對(duì)稱性、侵襲性關(guān)節(jié)炎癥，經(jīng)常伴有關(guān)節(jié)外器官受累及血清類風(fēng)濕因子陽性，可以導(dǎo)致關(guān)節(jié)畸形及功能喪失。近年來，RA的治療選擇范圍有了顯著擴(kuò)展。包括生物或靶向合成疾病緩解抗風(fēng)濕藥等療法在控制RA的癥狀和進(jìn)展方面表現(xiàn)出顯著的有效性。然而，這些療法在某些患者中的有效性可能仍然不理想。此外，使用這些療法可能會(huì)帶來重大風(fēng)險(xiǎn)，例如增加對(duì)感染和惡性腫瘤的易感性。
系統(tǒng)性紅斑狼瘡 ( systemic lupus erythematosus，SLE )是一種病因尚不明確，可以侵犯全身多系統(tǒng)的慢性彌漫性結(jié)締組織病(connective tissue disease，CTD )。患者體內(nèi)會(huì)產(chǎn)生大量自身抗體，使免疫系統(tǒng)攻擊自身的組織，引起全身多臟器和組織受損。
系統(tǒng)性硬化癥（SSc）為彌漫性結(jié)締組織疾病，相對(duì)少見，主要表現(xiàn)為皮膚和內(nèi)臟器官的纖維化及微血管病變。可侵犯皮膚、關(guān)節(jié)、肌肉、心、肺、腎、胃腸道等各系統(tǒng)，最終導(dǎo)致皮膚硬化、血管閉塞、組織器官缺血，目前尚無特效治療方法。
間充質(zhì)干細(xì)胞可以通過細(xì)胞與細(xì)胞間的直接接觸，以及分泌效應(yīng)分泌生物活性因子，如生長因子、細(xì)胞因子和趨化因子等行使其免疫調(diào)節(jié)作用。比如MSC與巨噬細(xì)胞相互作用后，上調(diào)巨噬細(xì)胞中與吞噬功能相關(guān)的分子表達(dá)，如清道夫受體等，使得巨噬細(xì)胞對(duì)微生物的吞噬能力增強(qiáng)，減少入侵的微生物對(duì)免疫細(xì)胞的進(jìn)一步刺激。MSC還可以通過分泌TGF-b和PEG-2，來抑制IL-2刺激的NK細(xì)胞的增殖。對(duì)于T細(xì)胞的過度活化，治療發(fā)現(xiàn)，間充質(zhì)干細(xì)胞一方面可以抑制PBMC(外周血單核細(xì)胞)形成抗原遞呈細(xì)胞一一樹突狀細(xì)胞(DC)，從而抑制淋巴細(xì)胞增殖，導(dǎo)致了效應(yīng)T細(xì)胞的衰減。而另一方面，間充質(zhì)干細(xì)胞可以直接通過調(diào)控T細(xì)胞的活化亞群含量，CD4+CD25+、CD4+ctla4+和CD4+CD25+CTLA4而抑制T細(xì)胞的過度活化。間充質(zhì)干細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)作用，最早在臨床應(yīng)用，現(xiàn)在在多種疾病中應(yīng)用得越來越廣泛，值得期待。
間充質(zhì)干細(xì)胞治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的臨床應(yīng)用
如下圖所示，根據(jù)最近的臨床試驗(yàn)，干細(xì)胞療法可能對(duì)RA患者有效。一項(xiàng) I/IIa期臨床試驗(yàn)表明，IA自體BM-MSCs注射可以安全有效地減輕RA 患者的關(guān)節(jié)疼痛和腫脹，改善關(guān)節(jié)功能。作為全身輸注的治療，關(guān)于 IV同種異體UC-MSCs在活動(dòng)性RA患者中的影響的臨床試驗(yàn)的成功結(jié)果被報(bào)道。
同樣，Ghoryani等人發(fā)表了關(guān)于IV自體BM-MSCs對(duì)難治性RA患者影響的成功臨床試驗(yàn)結(jié)果。結(jié)果表明，在對(duì)難治性RA患者進(jìn)行間充質(zhì)干細(xì)胞的治療12個(gè)月后，Th17細(xì)胞數(shù)量、疾病活動(dòng)評(píng)分28-紅細(xì)胞沉降率 (DAS28-ESR) 和視覺模擬量表 (VAS) 顯著減少。另一項(xiàng)評(píng)估IV同種異體人UC-MSCs在活動(dòng)性RA患者中的安全性和有效性的臨床試驗(yàn)揭示了長期有益效果。結(jié)果表明，該療法安全且耐受性良好，在3年內(nèi)顯著改善了疾病活動(dòng)度、關(guān)節(jié)功能和生活質(zhì)量。本節(jié)中的臨床試驗(yàn)表明，自體和同種異體MSC移植對(duì)難治性RA患者是安全有效的。然而，需要更多的研究來確定細(xì)胞劑量、給藥途徑和治療時(shí)間以獲得最佳療效和長期安全性。
間充質(zhì)干細(xì)胞治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的臨床應(yīng)用
如下圖所示，已經(jīng)完成了SLE中MSCs的幾項(xiàng)臨床試驗(yàn)。
間充質(zhì)干細(xì)胞治療系統(tǒng)性硬化癥的臨床應(yīng)用
研究人員最近研究了MSC在治療SSc患者中的應(yīng)用，如下圖所示。一項(xiàng)開放的Ⅰ期臨床試驗(yàn)報(bào)告了自體血管基質(zhì)成分 (SVF) 注射液在SSc患者手中的安全性和潛在療效。六個(gè)月后，觀察到手部癥狀顯著改善，包括疼痛、水腫和雷諾現(xiàn)象。
一項(xiàng)長期隨訪22-30個(gè)月的研究證實(shí)了相同的結(jié)果。因此，皮下注射SVF被確定為一種潛在有效的SSc療法。然而，在最近的一項(xiàng)雙盲、多中心II期試驗(yàn)中，AD-SVF注射組 (n=20) 和安慰劑組 (n=20) 之間的手部功能沒有顯著差異。因此，應(yīng)該對(duì)具有同質(zhì) SSc 表型的更大人群進(jìn)行研究，以準(zhǔn)確評(píng)估AD-SVF注射的優(yōu)勢(shì)。在對(duì)接受IVBM-MSC輸注治療進(jìn)行性彌漫性SSc的患者進(jìn)行的第一項(xiàng)研究中，疼痛性潰瘍的數(shù)量減少了。發(fā)表了一項(xiàng)關(guān)于20名SSc患者靜脈輸注BM-MSC的研究。結(jié)果表明其安全性，20名患者中有15名的皮膚增厚得到改善。一項(xiàng)臨床試驗(yàn)調(diào)查了血漿置換和基于異基因MSC的聯(lián)合療法對(duì)SSc的潛在益處。結(jié)果顯示，在治療后6個(gè)月，皮膚厚度、肺功能和生活質(zhì)量顯著改善，這種改善可持續(xù)長達(dá)18個(gè)月。此外，該療法耐受性良好，未報(bào)告嚴(yán)重不良事件。I期和II期研究調(diào)查了MSCs在局部和系統(tǒng)上的使用，并報(bào)告了它們?cè)诜€(wěn)定或改善SSc方面的一般安全性和潛在有效性。全身性MSC給藥可能適用于彌漫性皮膚增厚和內(nèi)臟器官纖維化，例如間質(zhì)性肺病。另一方面，基于局部MSC的療法已被用于治療手指潰瘍和皮膚纖維化，特別是口周，改善血管形成和彈性。這些方法可以作為難治性疾病標(biāo)準(zhǔn)藥物治療的輔助治療。然而，需要進(jìn)一步的研究來評(píng)估MSC植入或輸注對(duì)SSc患者的長期影響和持久性。
基于間充質(zhì)干細(xì)胞的療法有可能治療系統(tǒng)性風(fēng)濕病。然而，有幾個(gè)挑戰(zhàn)需要解決，主要的障礙包括異質(zhì)性、免疫原性、穩(wěn)定性和遷移的功能。盡管有這些挑戰(zhàn)，人們正在探索新的方法，如使用轉(zhuǎn)基因細(xì)胞和EVs，以克服局限性并提高這些治療的療效。
目前正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)，以進(jìn)一步評(píng)估間充質(zhì)干細(xì)胞療法對(duì)系統(tǒng)性風(fēng)濕病的安全性和有效性。
為了確保間充質(zhì)干細(xì)胞療法的安全性，通常要進(jìn)行一系列的測(cè)試。這些測(cè)試程序包括篩查捐贈(zèng)者的傳染病和基因異常，評(píng)估干細(xì)胞的質(zhì)量和活力，并驗(yàn)證其身份。在治療之前，患者可能會(huì)接受一系列的體檢和評(píng)估，以確定他們是否適合接受治療。
此外，在治療期間和治療后密切監(jiān)測(cè)病人，及時(shí)發(fā)現(xiàn)任何潛在的不良反應(yīng)，確保病人的安全是非常重要的。
基于間充質(zhì)干細(xì)胞的療法可能是管理系統(tǒng)性風(fēng)濕病的希望，為患者提供更安全和更有效的傳統(tǒng)治療方法的替代方案。考慮到人們對(duì)間充質(zhì)干細(xì)胞療效的了解越來越多，以及解決現(xiàn)有局限性的新技術(shù)的發(fā)展，基于間充質(zhì)干細(xì)胞的治療作為難治性系統(tǒng)性風(fēng)濕病的潛在解決方案，具有重大前景。
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