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撰文：南宮明月

來源：干細胞者說

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全文約3200字，預計閱讀8分鐘

干細胞療法是指利用干細胞或其衍生細胞，以某種方式移植到體內，取代病人受損細胞，或通過招募內源性組織特異性干細胞，進而修復舊的組織或產生新的組織，或發揮積極免疫調節作用的療法。科研工作者正努力開發新型治療方法，以期促進組織修復，特別是在骨折愈合、軟骨愈合及創傷后炎癥等方面。組織修復是指局部細胞和組織損傷后，機體對損傷所形成的缺損進行修補恢復的過程。組織修復是機體對抗損傷的表現，組織修復主要通過再生來完成。再生是體內細胞或組織損傷后，由鄰近正常干/祖細胞分裂增殖修補的過程。但在干細胞治療實現大規模臨床應用之前，還有許多問題等待解決。

一、干細胞基礎知識簡介

干細胞是一類具有多向分化潛能和自我復制能力的原始未分化細胞，是形成各組織器官的原始細胞。干細胞微環境是干細胞賴以生存的基礎，對調控干細胞命運具有重要的作用。干細胞于全身各處某些局部微環境（niche）中被發現，在這個環境中干細胞處于未分化的休眠狀態。

在干細胞和鄰近細胞間存在多種分子調控著其分化和自我保護。本期推文主要介紹涉及創傷修復和再生的四種細胞：間質干細胞（MSCs）、造血干細胞（HSC）、脂肪干細胞（ADSC）和內皮祖細胞（EPC）。其中MSCs主要存在于結締組織，HSC大部分主要存在于骨髓和血液中，EPC位于血管內皮，而ADSC存儲于脂肪組織。

MSCs在中胚層內分化成非造血細胞，如成骨細胞、軟骨細胞、脂肪細胞。MSCs高表達CD105、CD73和CD90，是臨床試驗中研究最多的一類細胞；

HSC能夠分化成為血液系統和免疫系統的細胞，表達CD34分子標記，可從骨髓、外周血、臍帶血中獲得，HSC是研究歷史最長且最為深入的一類成體干細胞；

ADSC于脂肪組織中獲得，除了表達MSCs的常見標志物外，常常表達CD31-CD34+等分子標記，ADSC屬于MSCs的一種；

EPC具有血管生成潛力，存在于外周循環中。

二、干細胞與創傷修復

內源性干細胞對創傷的反應包括：從休眠狀態中蘇醒（蘇醒）—從特定的干細胞巢（niche）動員（動員）—向受傷的部位遷移（遷移）—分化產生特定細胞（分化）。此外，長期病理性炎性反應會導致干細胞功能失調，使干細胞數量減少，最終導致組織再生失敗。

創傷后，MSCs與HSC的遷移已被許多趨化作用闡明，其中一種信號途徑是SDF-1/CXCR4（基質衍生因子1/特異性趨化因子受體4）軸，這條信號軸解釋了干細胞在局部停留及向受傷部位遷移的過程。CXCR4是骨髓干細胞（BMSCs）的一種受體，可結合SDF-1（SDF-1是一種由骨髓內皮細胞和基質細胞表達的蛋白質）。即受傷后，SDF-1在組織損傷的部位產生，其濃度高于骨髓處，于是骨髓中MSCs向受傷部位轉移。SDF-1的表達受缺氧誘導因子-1（HIF-1）和一氧化氮（NO）調控。在正常生理情況下，骨髓中的SDF-1濃度稍高，有利于保留BMSCs。這在動物骨折和心肌損傷模型中已被證實， CXCR4 受體的上調也使得MSCs向SDF-1濃度高的地方遷移得到進一步加強。

三、干細胞與骨折愈合

骨折會引起骨髓內間充質干細胞的增生，骨髓和骨膜內駐留的干細胞會遷移至損傷部位。因為在骨折處需要有一定數量的干細胞進行修復創傷，同時骨萎縮也被證實與骨折處缺乏干細胞有關。

恢復良好的血供是干細胞遷移并存活的必要條件。Atesok. K等發現在小鼠骨折后進行純化后的內皮祖細胞注射，有利于血管增生及更快的骨折愈合，即在骨折部位EPC的血管生成效應與增加的親血管生成因子（hVEGF、hFGF2和hHGF 44）的局部水平相關；同時還發現MSCs的遷移與增加的小鼠骨痂體積和強度有關聯。MSCs約在EPC使用后第14天出現在骨折處。這些治療效果與BMSCs遷移后局部BMP（骨形態生成蛋白）-21的表達有關。受傷后，干細胞對血管生成有直接和間接影響。部分研究表明EPC遷移至受傷部位后直接參與了新生血管形成；其他的研究也已經證實EPC通過生長因子、細胞因子的調節促進新生血管生成。MSCs和ADSC也有促進血管生成的作用。這些血管生成功能最終有助于改善骨折的愈合、毛細血管再生、傷口康復及減少炎癥等并發癥。

干細胞還可以對機械刺激產生反應。體外研究已證實干細胞對以下刺激有反應，如牽拉、壓迫、剪切、震蕩、超聲波等。在拉伸、壓迫和超聲波等刺激下，干細胞可表現出成骨分化。相反，對小鼠的MSCs進行反重力作用的試驗可抑制其成骨分化。有研究表明在體外試驗時，低強度脈沖超聲波可促進MSCs的成骨轉化。

四、干細胞與軟骨愈合

干細胞與關節軟骨損傷修復有關，損傷發生后，關節軟骨中的MSCs會分化為成纖維細胞，而不是軟骨細胞。創傷時，關節組織纖維化的情況更少，由此表明創傷可引起干細胞分化的變化；干細胞治療效果與給藥方式相關，通過干細胞在關節內注射，能改善創傷引起的軟骨缺損。研究發現，在小鼠模型中進行皮下注射干細胞對軟骨愈合沒有影響。

Saw等在50名軟骨損傷的病人中進行了一項臨床試驗：50名患者隨機分組，治療組接受自體干細胞，輔料是透明質酸；對照組僅接受透明質酸治療。每位受試者都行關節鏡下軟骨鉆孔及軟骨成形術，然后行為期5周的膝關節注射，并在第18個月行關節鏡檢查活檢。組織學分析及核磁共振檢查顯示：與對照組相比，治療組干細胞的軟骨再生能力有所提高，但是關節功能評分并無差別。Vangsness等人研究了關節鏡下半月板切除術后的關節內注射MSCs的效果，結果發現半月板組織再生增加，伴有骨關節炎患者的疼痛評分得到改善，且在隨后兩年隨訪中未出現嚴重不良反應。

使用MSCs治療有望能夠改善骨關節炎和創傷后的軟骨缺損。目前研究的重點是確定最佳MSCs來源、如何進行預處理，如何提高安全性。MSCs在骨關節炎和創傷后關節炎的治療目的都是重新生成透明軟骨，但其病理微環境各不相同。

五、干細胞與免疫調控

干細胞具有免疫調節功能，主要依賴于創傷后炎癥反應中分泌的介質，如Toll樣受體（Toll-like receptors, TLR）。?TLR是參與非特異性免疫的一類重要蛋白分子，也是連接非特異性免疫和特異性免疫的橋梁。TLR是一類創傷后細胞破壞釋放的內源性產物，包括線粒體DNA（mtDNA），具有激活免疫細胞的能力。

創傷后引起的中性粒細胞和巨噬細胞激活會對干細胞造成損傷。在機體受傷后，中性粒細胞和干細胞一起遷移至損傷部位，但它們遷移到創傷部位的時間點不同。中性粒細胞被激活后會釋放活性氧，無意中損害了周圍的細胞包括干細胞。如果損傷足夠嚴重，中性粒細胞的激活狀態持續存在（尤其是在細胞凋亡之后），那么干細胞就可能會被破壞。

六、小結和展望

干細胞療法是當今醫學研究最前沿也是最熱門的方向之一，取得了令人興奮的成果，每一項臨床試驗背后都有扎實的基礎研究作為鋪墊，其中涉及干細胞本身的生物學特性、適應證的選擇、給藥方式的選擇、細胞的選擇和給藥劑量等，這些都是非常關鍵的因素。干細胞治療臨床應用前，還需要克服多重困難，在動物模型和臨床試驗中仍需進一步研究干細胞在組織修復上的作用機制。此外，這些潛在的治療方法是否會導致功能改善和副作用也有待觀察。

參考文獻

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