干細(xì)胞海綿體注射治療22例糖尿病合并男性ED的1/2期臨床試驗(yàn)

勃起功能障礙（ED）被定義為陰莖無(wú)法維持或達(dá)到足夠的勃起硬度以滿足令人滿意的性行為并持續(xù)超過(guò)3個(gè)月，容易被很多臨床醫(yī)生所忽視。

許多因素都會(huì)導(dǎo)致ED，目前多數(shù)研究認(rèn)為，ED主要由器質(zhì)性因素（神經(jīng)源性、血管性、糖尿病等）、心理因素（表現(xiàn)焦慮、壓力和精神障礙）、醫(yī)源性因素（手術(shù)損傷引起）和年齡增長(zhǎng)（衰老）引起。

其中糖尿病是勃起功能障礙最常見(jiàn)的致病因素，約有50-75%糖尿病患者出現(xiàn)勃起功能障礙，而且這類患者對(duì)藥物治療反應(yīng)不佳。

自1970年代以來(lái)，糖尿病與勃起功能障礙發(fā)展之間的關(guān)聯(lián)已在動(dòng)物模型和人類中得到證實(shí)。主要由血管病變引起。正常陰莖的生理勃起需要有充分的血流和神經(jīng)刺激，而糖尿病常引起血管神經(jīng)病變，尤其是中小血管產(chǎn)生的動(dòng)脈粥樣硬化，海綿體內(nèi)平滑肌和血管的張力更多受神經(jīng)沖動(dòng)和化學(xué)物質(zhì)的影響，腎上腺素能神經(jīng)張力升高，自主神經(jīng)功能障礙不僅包括腎上腺素能神經(jīng)系統(tǒng)，而且包括膽堿能神經(jīng)，乙酰膽堿的合成受到破壞。所以陰莖的血管反應(yīng)性差，流入陰莖的血流量少，從而造成ED的發(fā)生與發(fā)展。

盡管口服磷酸二酯酶5抑制劑 ( PDE5Is ) 是一種成功的一線療法，但相當(dāng)一部分男性對(duì)口服PDE5Is沒(méi)有反應(yīng)。ED的其他常規(guī)療法包括口服藥物、海綿體內(nèi)注射、真空勃起裝置和陰莖植入物。然而，由于缺乏有效性和安全性的高質(zhì)量證據(jù)，患者依從性差，治療效果差，上述治療方案在臨床應(yīng)用中仍存在爭(zhēng)議。

近20年來(lái)見(jiàn)證了干細(xì)胞治療 (SCT) 的進(jìn)步，之前已有多項(xiàng)研究揭示，干細(xì)胞在治療糖尿病周圍血管病變以及治療勃起功能障礙(ED)方面有顯著的療效。有望成為治療糖尿病勃起功能障礙 (DED) 的替代選擇，并取代目前的常規(guī)治療選擇。

間充質(zhì)干細(xì)胞（Mesenchymal stem cells, MSC）是一類具有多向分化能力的多能干細(xì)胞，來(lái)源廣泛，可以直接分化形成受損的海綿竇內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞及分泌多種生長(zhǎng)因子（VEGF、IGF-1、BDNF等），促進(jìn)組織修復(fù)，為損傷的軸突再生提供一個(gè)連接的橋梁，幫助再生的神經(jīng)軸突順利通過(guò)損傷部位。

案例：國(guó)外《karger》期刊上發(fā)表了一篇關(guān)于MSCs治療糖尿病導(dǎo)致的ED患者耐受性、安全性和有效性試驗(yàn)研究，治療過(guò)程和結(jié)果見(jiàn)下文。

納入標(biāo)準(zhǔn)：本項(xiàng)研究共納入22名患有難治性ED的糖尿病患者，年齡25 ~75歲，糖尿病病史≥5年，基線國(guó)際EF指數(shù)(IIEF-5)評(píng)分

治療過(guò)程：在簽署了書(shū)面知情同意書(shū)后，進(jìn)行2次MSCs海綿體內(nèi)注射。以20*106細(xì)胞/4 mL生理鹽水的密度懸浮，裝入1 mL無(wú)菌注射器中，每次在4個(gè)部位進(jìn)行4次海綿體內(nèi)注射：每個(gè)海綿體1次近端注射和1次遠(yuǎn)端注射。整個(gè)研究期間患者們不服用任何藥物治療ED。

評(píng)估方法：治療完成后，立即采用視覺(jué)模擬量表(VAS)進(jìn)行評(píng)估其耐受性；在治療后24小時(shí)、1、3、6和12個(gè)月評(píng)估安全性結(jié)果；并使用國(guó)際勃起功能指數(shù)5 (IIEF-5)、勃起硬度評(píng)分(EHS) 和彩色多普勒超聲（CCDU）評(píng)估為期12個(gè)月的療效。

研究結(jié)果

①耐受性：通過(guò)觀察和詢問(wèn)患者在海綿體注射過(guò)程中的疼痛來(lái)評(píng)估耐受性;疼痛強(qiáng)度以0-10視覺(jué)模擬量表（VAS）進(jìn)行評(píng)估，其中0-3代表輕度疼痛，4-6代表中度疼痛，7-10代表嚴(yán)重疼痛。有10名患者僅在手術(shù)過(guò)程中報(bào)告注射部位有輕微疼痛，VAS疼痛評(píng)分范圍為0～3分。

②安全性：通過(guò)檢查注射部位的出血、瘀傷、壓痛、腫脹、低體溫和高熱、紅斑、蕁麻疹或硬結(jié)，通過(guò)測(cè)量生命體征（溫度、心率、呼吸頻率和血壓）以及詢問(wèn)患者可能發(fā)生的任何其他潛在不良事件來(lái)評(píng)估安全性。隨訪期間大部分患者無(wú)明顯不良反應(yīng)，僅2名患者在第一次注射后24小時(shí)出現(xiàn)注射部位輕微紅腫和瘀傷，保守治療后1周內(nèi)消退。

③IIEF-5評(píng)分和EHS評(píng)分：

隨著時(shí)間的推移，EHS評(píng)分也顯著提高。基線時(shí)，平均得分為1.7±0.7。在干細(xì)胞治療后6個(gè)月達(dá)到最高分（3 ± 0.8）（p （見(jiàn)表2、圖4）。

④彩色多勒普超聲評(píng)估：患者平均基礎(chǔ)收縮期峰值速度（PSV）在注射后 3個(gè)月顯著更高（12.06±10.33對(duì)16.35±12.71，p = 0.0332），（見(jiàn)表 3）。

結(jié) 論：從治療中到隨訪結(jié)束，沒(méi)有患者報(bào)告嚴(yán)重的不良反應(yīng)；與基線相比，在整個(gè)隨訪時(shí)間點(diǎn)，IIEF-5、EHS、PSV的各項(xiàng)指標(biāo)均有顯著改善。

總 結(jié)：本次試驗(yàn)證實(shí)了局部注射MSCs治療糖尿病合并ED患者的耐受性、安全性和有效性。不足之處是，這項(xiàng)研究沒(méi)有對(duì)照組，主要是由于社會(huì)對(duì)于這種新治療方式的接受度低，使得患者招募工作難度較大，然而此次實(shí)驗(yàn)已經(jīng)證明了干細(xì)胞治療糖尿病合并ED的安全性和有效性，后續(xù)研究團(tuán)隊(duì)將進(jìn)一步招募患者進(jìn)行更多的相關(guān)雙盲和對(duì)照研究。

參考文獻(xiàn)：

1. Safety and Efficacy of 2 Intracavernous Injections of Allogeneic Wharton’s Jelly-Derived Mesenchymal Stem Cells in Diabetic Patients with Erectile Dysfunction: Phase 1/2 Clinical Trial. DOI: 10.1159/000517364.

2. Advances in physical diagnosis and treatment of male erectile dysfunction.DOI 10.3389/fphys.2022.1096741.