間充質(zhì)干細(xì)胞：80多種自身免疫性疾病治療的新選擇

自身免疫性疾病（Autoimmune Disease，AID）其總體發(fā)病率約占全世界人口的3%~5%，其中美國(guó)高達(dá)5%~8%，我國(guó)也大約有4千萬人口罹患此病。

自身免疫性疾病的致殘率和致死率極高。一旦患病，大多數(shù)患者需要長(zhǎng)期甚至終身服藥，且部分疾病(如狼瘡腎病)病情兇險(xiǎn)，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，甚至威脅患者生命安全。

正常情況下，人體的免疫系統(tǒng)是能夠識(shí)別和清除外來抗原，它們清楚的知道哪些是“自己人”，哪些是“外來物”。但當(dāng)機(jī)體受內(nèi)外因素或遺傳因素影響，免疫系統(tǒng)就失調(diào)了，錯(cuò)誤的將人體正常成分判斷為危險(xiǎn)因素。

這樣嚴(yán)重的誤判，導(dǎo)致免疫系統(tǒng)開始攻擊身體內(nèi)的健康細(xì)胞，最終導(dǎo)致組織器官損傷或者功能障礙，引發(fā)自身免疫性疾病。

迄今為止人類已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了超過80種自身免疫性疾病，許多常見疾病均為自身免疫性疾病。

如一型糖尿病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、銀屑病、干燥綜合征、部分類型炎癥性腸病、多發(fā)性硬化癥、多發(fā)性肌炎/皮肌炎、甲狀腺功能亢進(jìn)、重癥肌無力、多發(fā)性腦脊髓硬化癥、急性特發(fā)性多神經(jīng)炎、硬皮病、自身免疫性溶血性貧血等等。

眾所周知，大部分自身免疫性疾病屬于難治性疾病，現(xiàn)有的治療手段（主要使用激素治療，毒副作用較大）對(duì)這些疾病只能控制病情進(jìn)展或緩解癥狀，基本無法根治。

但正是這塊“難啃的硬骨頭”，留給了干細(xì)胞大放異彩的機(jī)會(huì)。

當(dāng)人體免疫系統(tǒng)發(fā)生“戰(zhàn)亂”，干細(xì)胞無疑是最合適的“調(diào)停者”。

干細(xì)胞具有自我更新和多向分化潛能，在不同的誘導(dǎo)條件下，可分化為成熟的功能細(xì)胞，替代和修復(fù)死亡、受損細(xì)胞，在多項(xiàng)臨床研究中表現(xiàn)出良好的免疫調(diào)節(jié)和組織修復(fù)的作用。

對(duì)于自身免疫性疾病，間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）可以在自身免疫性疾病的發(fā)病機(jī)制環(huán)節(jié)發(fā)揮作用，主要作用機(jī)制如下：

1）細(xì)胞分化與遷移

MSCs具有向損傷部位遷移、向功能細(xì)胞分化、分泌生長(zhǎng)因子和抗炎因子的免疫調(diào)節(jié)能力，維持或重塑其細(xì)胞功能。

2）免疫調(diào)節(jié)

MSCs通過細(xì)胞間直接作用、旁分泌等與免疫細(xì)胞相互作用，可抑制T細(xì)胞增殖、調(diào)節(jié)Th2/Th1細(xì)胞比例，并抑制細(xì)胞增殖和產(chǎn)生抗體等。

此外，MSCs還會(huì)影響自然殺傷細(xì)胞(NKC)和樹突狀細(xì)胞的細(xì)胞激活和成熟過程，調(diào)控調(diào)節(jié)性T細(xì)胞功能而產(chǎn)生免疫抑制作用。

干細(xì)胞憑借其低免疫原性和雙向免疫調(diào)節(jié)能力，為治療多種自身免疫性疾病開辟了新的道路。

有研究者發(fā)現(xiàn)異源同種MSCs可抑制SLE患者T細(xì)胞的增殖，并抑制蛋白激酶或糖原合成酶激酶信號(hào)通路介導(dǎo)的G1期或S期的轉(zhuǎn)化。

2018年，南京鼓樓醫(yī)院對(duì)81名接受異體間充質(zhì)干細(xì)胞治療重度難治性系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）患者，進(jìn)行了平均長(zhǎng)達(dá)5年的隨訪研究，發(fā)現(xiàn)接受干細(xì)胞治療的患者5年總生存率高達(dá)84%。

截止目前，南京鼓樓醫(yī)院風(fēng)濕免疫科已完成近1000多例干細(xì)胞治療紅斑狼瘡等自身免疫疾病，國(guó)際上遙遙領(lǐng)先。

在2020年，國(guó)內(nèi)首個(gè)用于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎臨床試驗(yàn)的治療用干細(xì)胞產(chǎn)品獲批。

研究表明，MSCs一方面能夠抑制T細(xì)胞增殖，另一方面，MSCs可升高抗炎細(xì)胞因子IL-10和IL-4的分泌水平，有助于抑制T細(xì)胞的活性和促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生，繼而減輕關(guān)節(jié)炎的癥狀和軟骨的損害。

對(duì)17例受試者進(jìn)行干細(xì)胞移植，輸注1×10^7間充質(zhì)干細(xì)胞，隨訪4月～14月，ACR20評(píng)分受試者在睡眠、飲食、疲勞感、體力等方面有顯著改善，晨僵小于1小時(shí)，疼痛腫脹的關(guān)節(jié)數(shù)減少，多關(guān)節(jié)疼痛、壓痛、腫脹明顯緩解，關(guān)節(jié)活動(dòng)度增加，病情無反復(fù)。按DAS28評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，12例得到緩解，3例處于低活動(dòng)期。

研究結(jié)果顯示，采用間充質(zhì)干細(xì)胞的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎受試者，明顯緩解和減輕臨床癥狀，其顯效率、有效率均明顯高于對(duì)照組。

2020年，一份臨床研究中選取中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院2016年2月至2019年1月收治的40例強(qiáng)直性脊柱炎患者，隨機(jī)分為對(duì)照組和觀察組各20例。對(duì)照組采用免疫及生物制劑治療，觀察組采用臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療，對(duì)比兩組的臨床治療效果，可觀察組治療總有效率高于對(duì)照組（P

治療后，觀察組的血沉、細(xì)胞間黏附分子、血清 TNF-α水平均低于對(duì)照組（P表明臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療強(qiáng)直性脊柱炎患者的效果顯著。干細(xì)胞組的免疫指標(biāo)明顯降低，且患者疼痛程度緩解，活動(dòng)指數(shù)評(píng)分下降，均優(yōu)于觀察組。

Garcia等人利用自體脂肪干細(xì)胞治療克羅恩病合并肛瘺的前瞻性I期臨床實(shí)驗(yàn)。共有5名患者入組，利用手術(shù)結(jié)合自體脂肪干細(xì)胞局部注射的方式成功修復(fù)瘺管6例，另外2例瘺管的外口不完全閉合、分泌物減少，修復(fù)成功率達(dá)75％。

隨訪期間(平均22個(gè)月，12～30個(gè)月)，沒有治療相關(guān)的副作用發(fā)生，他們認(rèn)為利用自體脂肪干細(xì)胞治療這一疾病是安全、可行的。

除此之外，還有很多相關(guān)案例。隨著研究和應(yīng)用的進(jìn)展，干細(xì)胞在自身免疫性疾病方面的療效逐漸凸顯。干細(xì)胞技術(shù)勢(shì)必成為助力自身免疫性疾病康復(fù)的全新治療方法。