撰文│步步先生? ?來源│干細胞者說? 如需轉載請聯(lián)系原作者
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一、間充質(zhì)干細胞的給藥方式
正如活細胞的效力需要體外評估一樣，間充質(zhì)干細胞（MSCs）的給藥方式同樣也會影響其進入體內(nèi)后的行為（包括藥代動力學和生物學特性）。
局部給藥方式
局部給藥方式可控性強，細胞可快速定位病灶，相對效果更好。不同的適應證、相同適應證中不同的病程、不同的治療訴求均需要不同的給藥方式。在治療缺血性卒中慢性期局部給藥比全身給藥更有效。然而，移植后的細胞在給藥部位的保留時間和存活率不足是一個挑戰(zhàn)，這影響治療效果。
局部給藥后，諸多因素影響著細胞存活（存活時間和數(shù)量），其中，尤為重要的是病灶部位形成的惡劣微環(huán)境，影響著局部給藥后細胞的存活質(zhì)量。研究表明，移植后數(shù)小時內(nèi)，僅不到 5％的移植細胞仍在注射部位。一項使用放射線標記的MSCs治療冠心病的研究發(fā)現(xiàn)，MSCs在注射1小時后只有2.1%仍在注射部位，其他大部分出現(xiàn)在肝臟和脾臟。
免疫介導的損傷和細胞凋亡也會影響局部給藥后細胞的存活。一項大鼠實驗顯示，MSCs局部給藥2天后，心肌梗塞部位就已無法檢測到存活的MSCs。因為營養(yǎng)輸送和氧氣擴散有限，也會影響局部給藥后細胞的存活。在距離血管約200μm范圍內(nèi)，細胞才能獲取足夠的營養(yǎng)和氧氣。這也限制了MSCs在受損部位的治療作用，因為新的血管生成需要時間。
因此，針對某些疾病，如想提高療效，盡量會將干細胞“送到”損傷位置進行修復。采用局部給藥方式（比如局部注射、腰穿、介入等方法）可提高其歸巢性，發(fā)揮更好的臨床效果。
循環(huán)系統(tǒng)給藥方式
在一定程度上大量細胞輸注產(chǎn)生的微血栓、即時血液介導的炎癥反應（instantblood-mediated inflammatory reaction，IBMIR）等不良反應的出現(xiàn)與輸注MSCs的特性、數(shù)量及病人個體情況有關。MSCs表面的促凝劑（如組織因子）濃度升高是IBMIR發(fā)生的誘因，會影響細胞定植、存活時間和治療功效。
?駐留和歸巢時間不足
采用循環(huán)系統(tǒng)給藥時，關鍵是保持足夠長的時間，但通過靜脈輸注的MSCs大部分都會快速集中（24小時內(nèi)）至肺毛細血管，而后被單核-巨噬細胞吞噬，造成MSCs體內(nèi)循環(huán)及歸巢時間嚴重不足，影響臨床療效。
二、如何提高給藥方式的效率
提高MSCs給藥方式的效率可參考以下幾點：
（1） 通過低氧、炎性因子、小分子等預處理，可提高MSCs存活率。但不適用剛解凍后的細胞。
局部給藥
體外預處理：體外預處理是一種簡單的策略，通常，病灶部位處于缺氧微環(huán)境，低氧預處理可上調(diào)某些生長因子表達，幫助MSCs盡快適應低氧微環(huán)境。在心肌梗死大鼠模型中，經(jīng)低氧預處理的MSCs注射到心肌后，3天內(nèi)死亡的細胞數(shù)比未處理的少40%，且改善了梗死心肌的血管形成，提高了治療效果。但這種預處理方式，只適合新鮮細胞，不適用剛解凍后的細胞，因為存活因子的表達高度依賴于環(huán)境。
循環(huán)系統(tǒng)給藥
為了減輕IBMIR，建議一方面在臨床上使用低劑量抗凝劑（如肝素），另一方面開發(fā)新的MSCs培養(yǎng)基，因為AB血漿（ABP）中的ABO抗原、補體和凝血因子會加重IBMIR。其他替代方法還有：在細胞表面覆蓋肝素分子涂層，通過基因編輯技術降低TF表達，或者讓MSCs表達血液調(diào)節(jié)分子。
三、小結
目前常見的給藥方式是循環(huán)系統(tǒng)給藥和局部注射。循環(huán)系統(tǒng)給藥方式因細胞常無法到達目標組織，以致不足以將治療細胞輸送到患病部位。局部給藥方式，細胞可快速定位病灶，相對效果更好，但容易造成新的創(chuàng)傷或并發(fā)癥。所以，不同的適應癥要選擇合適的給藥方式尤為重要。
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