國際期刊首次揭示丨干細胞不僅降血糖，還能保護血管，抵抗糖尿病并發癥

糖尿病正在“失控”增長。據國際糖尿病聯盟在2021年的估算數據：全球約有5.37億的成年人患有糖尿病，約670萬人會因此喪命。但實際上，糖尿病本身并不可怕，可怕的是隨之而來的并發癥。

據了解，糖尿病最常見的死因其實是血管并發癥——長期處于高糖狀態下的血液，會不斷損害患者的血管內皮，造成微血管病變（腎病、視網膜病變等）或大血管病變（動脈粥樣硬化、心臟病等），進而更易造成心臟衰竭、中風、靜脈動脈血栓、心肌病等重大疾病，這嚴重威脅著患者的生命。

2022年6月17日，國際權威期刊《Stem Cell Research & Therapy》發表的一項研究證實：間充質干細胞（MSCs）不但能降低血糖，還可以通過MAPK/ERK信號介導的旁分泌機制保護血管內皮免受糖尿病損傷，在治療糖尿病血管并發癥上有著巨大潛力。

內皮損傷是大多糖尿病血管并發癥的主要原因，亦是最初事件，比如在糖尿病誘導的腎病中，內皮損傷會誘發結節性腎小球硬化、腎小球基底膜厚度和系膜擴張，最終導致腎小球濾過率下降。因此，內皮損傷也一直被視為治療糖尿病血管并發癥的重要靶點。

當前針對血管并發癥的藥物很少，常用的雙胍（二甲雙胍）、磺脲類、噻唑烷二酮類（格列酮類）都是以血糖穩態為靶點，來間接修復血管的。且不說療效有限，還普遍存在著副作用。

由于干細胞具有組織修復和促血管生成能力，因此研究團隊提出了一個假設，即干細胞可以通過旁分泌作用恢復糖尿病誘導的內皮損傷。

為了驗證這一點，科學家利用人臍帶來源的間充質干細胞（hucMSCs）治療大鼠糖尿病模型和人內皮細胞（HUVECs）的細胞模型，結果發現：

在對照實驗中（分為對照正常組，糖尿病模型組，高劑量hucMSCs組和低劑量hucMSCs組），模型組糖尿病大鼠在4周內的空腹血糖（FBG）增加，而高劑量hucMSCs組的FBG在第3周顯著降低，低劑量hucMSCs組的FBG在第4周顯著降低。與此同時，無論劑量高低，hucMSCs組的VCAM-1水平都恢復到了正常水平。

△四個對照組的體重（A）、空腹血糖（FBG）（B）以及血液中VCAM-1（C）和ICAM-1（D）水平

糖尿病模型組HE染色后提示：內皮層厚度增加，內膜粗糙無序—這些都是典型的糖尿病引起內皮損傷的癥狀，而使用低/高劑量hucMSCs的治療組，主動脈內皮的組織學形態明顯改善，且表現出光滑完整的內膜和恢復的內皮細胞。

△hucMSCs對糖尿病誘導的主動脈內皮組織病理學改變的影響

通過細胞活力測定，PCR，RNA-seq和KEGG富集分析等，科學家發現干細胞能通過MAPK / ERK信號介導旁分泌機制，顯著改善高糖誘導的細胞損傷，促進HUVECs的細胞活力、傷口愈合、遷移和血管生成。

這項實驗首次確定hucMSCs對血管內皮糖尿病損傷的療效和機制，并偶然驗證了其降血糖作用。研究者表示：“干細胞療法是糖尿病血管并發癥臨床治療的前瞻性策略。”

干細胞技術，是目前糖尿病領域的熱門研究方向，早在2010年前，就有研究團隊發現干細胞能改善Ⅰ型和Ⅱ型糖尿病患者的血糖水平，而后也獲得了大量實驗結果支持。2021年5月，Mass General Brigham 把“干細胞療法治療糖尿病”的技術評為“顛覆性技術”Top12。

2021年10月18日，生物科技巨頭 Vertex宣布：他們利用同種異體干細胞衍生出的胰島β細胞（VX-880療法），對一位遭受Ⅰ型糖尿病折磨有40年之久的患者進行了治療，在移植270天后，這名原本“胰島失靈”的患者已經完全停止了胰島素的使用。

2022年5月3日，由解放軍總醫院內分泌科母義明教授和生物治療中心韓衛東教授領銜的一項單中心、隨機、雙盲對照間充質干細胞治療2型糖尿病II期臨床研究結果公布，發表在《Stem Cells Research&Therapy》雜志上。結果顯示，通過靜脈輸注給予臍帶間充質干細胞是一種安全有效的方法，可以減少外源性胰島素需求，緩解II型糖尿病患者的胰島素抵抗。臍帶間充質干細胞移植是II型糖尿病的潛在治療選擇。（相關閱讀：重磅 | 中國人民解放軍總醫院發布干細胞治療二型糖尿病2期臨床結果）

科學家分析，這主要得益于干細胞的歸巢能力及旁分泌功能，這兩者讓干細胞能夠自動遷移到受損部位并釋放細胞外囊泡、生長因子、細胞因子等，以調節免疫反應和修復損傷，甚至在一定程度上促進胰島β細胞的再生。例如其中的生長因子（IGF-1、HGF和VEGF）能刺激細胞增殖和組織重組，而分泌的抗炎因子（IL-10和IL1-RA）能抑制局部炎癥等。

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視頻丨哈佛大學揭示干細胞治療糖尿病的原理

隨著干細胞臨床研究的發展，研究表明干細胞療法對治療糖尿病各類并發癥效果顯著，這為所有籠罩于糖尿病陰影之下的人們開辟了一條新的治愈之路。

參考資料：

[1]Human umbilical cord-derived mesenchymal stem cells not only ameliorate blood glucose but also protect vascular endothelium from diabetic damage through a paracrine mechanism mediated by MAPK/ERK signaling.https://doi.org/10.1186/s13287-022-02927-8