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小仙的好朋友君君做完體檢，來咨詢卵巢的問題。
君君：我體檢報告里AMH和性激素六項數(shù)據(jù)正常吧？
小仙：這次挺正常。
君君：大姨媽不來不害怕嗎？卵巢早衰你不害怕嗎？
小仙：這期科普，給你說個明白！
隨著時代的進(jìn)步，女性在家庭和社會中的地位得到了明顯的提高。然而，在生育能力，女性無論再多么努力，也是無法和男性平權(quán)的。人類的生育能力是大自然賦予男女的功能，但是女性的生育能力的時間卻更為短暫：
正因生育能力時間的限制，許多女性被迫放棄工作升遷和事業(yè)發(fā)展的機(jī)會，優(yōu)先去解決生育問題，否則將會面臨高齡產(chǎn)婦的生育風(fēng)險。唯有讓女性生育能力時間再延長5~10年，才可實現(xiàn)真正意義上的男女平權(quán)，才能更好享受未來的百歲人生。
–01–
女性卵巢功能的成熟
現(xiàn)在，正式進(jìn)入正題。我們先從女性的卵巢說起。所謂“卵巢”，指的是雌性動物體內(nèi)制造卵子的一對性腺體。人類的卵巢呈扁卵圓形、偏灰粉紅色，形狀類似大葡萄。卵巢具有兩大生理功能，一是產(chǎn)生和排出卵細(xì)胞，二是分泌性激素（雌激素和孕激素）。
在女性一生不同階段，卵巢的功能和形態(tài)都有著較大的變化。當(dāng)女性還是胚胎的時候，卵巢就開始發(fā)育。
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胚胎6-8周時，原始生殖細(xì)胞不斷分裂，數(shù)量增加。在胚胎16周至生后6個月，初級卵母細(xì)胞形成始基卵泡。胚胎20周時，始基卵泡數(shù)量最多約700萬個，以后發(fā)生退化閉鎖，始基卵泡逐漸減少。新生兒出生時，始基卵泡約有200萬個。隨著年齡的增長，多數(shù)卵泡退化，至青春期只剩下約30萬個了。始基卵泡是卵細(xì)胞儲備的唯一形式，也是女性的基本生殖單位。
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隨著女性身體的發(fā)育，卵泡開始發(fā)育成熟并分泌雌激素，成熟的卵子規(guī)律排出，卵巢功能趨于成熟，開始形成“月經(jīng)”。此時月經(jīng)常常不規(guī)律，經(jīng)過大約5-7年建立周期性的排卵后，月經(jīng)才正常，女性正式進(jìn)入生育期。一般自15歲左右開始，歷時約30年。
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卵巢合成和分泌的性激素，主要為雌激素、孕激素等激素以及少量雄激素。較高濃度的雌激素水平，能維持女性的生殖功能，且呈周期性變化。較低濃度的雌激素水平，能維持女性第二性征的發(fā)育。
環(huán)境污染，生活壓力，不良生活習(xí)慣造成中國目前卵巢早衰的女性患者逐年增多，而卵巢早衰是女性不孕的一個重要原因。
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因此，小仙說：請在年輕時就要關(guān)注卵巢功能，避免卵巢早衰的情況出現(xiàn)：
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在女性青春期，保護(hù)卵巢健康發(fā)育成熟。建議適當(dāng)?shù)捏w育鍛煉，均衡全面的飲食調(diào)節(jié)。家長或老師要給予適當(dāng)?shù)男睦硎鑼?dǎo)，放松心情，定期體檢。
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在卵巢成熟后，避免損傷卵巢功能的行為。盡量避免減肥不當(dāng)或者吸煙、酗酒，或抑郁、失眠等等。
女性卵巢功能的衰老
當(dāng)卵巢老了，不僅影響女性的生殖功能，還可因為內(nèi)分泌功能下降引起其他靶器官或系統(tǒng)的相關(guān)疾病。卵巢早衰對女性生殖健康的兩大威脅主要是雌激素水平降低和生育能力喪失，雌激素水平降低增加了女性患骨質(zhì)酥松和冠心病的危險。而處于生育期的女性提早閉經(jīng)、生育能力喪失，容易出現(xiàn)抑郁、焦慮等心理問題。
卵巢是人類孕育新生命的暖房，然而有一部分女性還在生育期，就出現(xiàn)卵巢功能早衰導(dǎo)致不孕，失去繁衍后代的可能。卵巢早衰（premature ovarian failure，POF）是指女性40歲之前由于多種病因出現(xiàn)卵巢功能衰竭，被認(rèn)為是導(dǎo)致不孕的“不治之癥”。
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卵巢衰老的解剖學(xué)和細(xì)胞學(xué)基礎(chǔ)是卵泡數(shù)量和質(zhì)量下降。隨著年齡的增長，卵母數(shù)量持續(xù)減少，卵子質(zhì)量下降，卵巢體積不斷縮小，卵巢組織表皮發(fā)生變化，乳頭和隱窩較少見，表皮細(xì)胞微絨毛變少且短，凋亡和壞死細(xì)胞數(shù)量逐漸增加。最終，由于始基卵泡耗竭，導(dǎo)致卵巢功能衰竭，直至絕經(jīng)。這個階段女性受雌激素水平降低的影響，常常表現(xiàn)為潮熱、出汗、情緒不穩(wěn)定、抑郁或煩躁失眠等。
正常女性自然受孕能力大約在41歲消失，中國女性平均絕經(jīng)年齡約在52歲。女性從40歲開始經(jīng)歷絕經(jīng)過渡期，經(jīng)歷大約數(shù)年或者十來年。卵巢衰老對女性身體危害很大，特別絕經(jīng)后卵巢功能喪失，內(nèi)分泌紊亂，可能會引起器官和多系統(tǒng)功能障礙（泌尿生殖系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)等疾病的發(fā)生），嚴(yán)重時影響家庭幸福和女性健康壽命。
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因此，小仙建議：絕經(jīng)后，定期體檢尤為重要。絕經(jīng)后卵巢癌的風(fēng)險相對增加。一個簡單的B超能夠幫助你早期發(fā)現(xiàn)卵巢腫瘤，以盡早診治。
–03– 如何判斷卵巢功能衰退 理想的卵巢功能評價和預(yù)測體系，是能夠直接/間接反映卵巢功能，或?qū)β殉灿斜Ｗo(hù)或者損傷的特征指標(biāo)。目前，常用于卵巢功能評價的指標(biāo)是內(nèi)分泌學(xué)指標(biāo)和影像學(xué)指標(biāo)，主要從卵巢激素水平，卵泡數(shù)目改變作為主要指標(biāo)。 ? 綜合來說，判斷卵巢衰老的指標(biāo)如下表。最廣泛的指標(biāo)是AMH和性激素六項，能夠大概判斷出卵巢功能是否出現(xiàn)衰退的現(xiàn)象。 表：卵巢功能評價和預(yù)測體系（南山小仙自己畫的）
–04–
修復(fù)卵巢功能的生物技術(shù)
我相信，隨著生物醫(yī)學(xué)的進(jìn)步，男女在生殖方面的“不平等”差距會越來越小，女性在生育年齡上選擇更多。
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就目前而言，延緩卵巢早衰或恢復(fù)卵巢功能的方法還是有很多的。下面，我們就圍繞與生物醫(yī)學(xué)相關(guān)的潛在技術(shù)給大家逐一介紹。
卵巢功能衰老是當(dāng)今醫(yī)學(xué)的一大難題。針對卵巢衰老，干細(xì)胞的治療有其獨特的優(yōu)勢，目前我國已啟動 6 項干細(xì)胞臨床研究項目。細(xì)胞來源包括各種來源的間充質(zhì)干細(xì)胞、羊膜上皮細(xì)胞和胚胎干細(xì)胞。
▉?間充質(zhì)干細(xì)胞
目前研究較多的間充質(zhì)干細(xì)胞來源包括：骨髓來源、臍帶來源、外周血來源、胎盤來源、羊膜和脂肪來源等。其中，南京鼓樓醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心與中科院遺傳與發(fā)育所戴建武教授團(tuán)隊合作開展《臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療早發(fā)性卵巢功能不全的臨床研究》、《卵巢早衰合并不孕癥患者臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞移植干預(yù)的臨床研究》等臨床研究項目，主要針對卵巢功能的干細(xì)胞療法。
值得一提的是，干細(xì)胞與生物材料結(jié)合使用成為治療卵巢早衰的一種良方，解決了諸多問題。戴建武教授團(tuán)隊設(shè)計開發(fā)了可注射智能膠原支架材料，用于卵巢功能再生，已經(jīng)獲得成功。2018年1月，受試者在南京鼓樓醫(yī)院成功誕下一名男嬰。膠原支架材料結(jié)合干細(xì)胞，既利用了干細(xì)胞的旁分泌作用，還能結(jié)合移植的干細(xì)胞使其最大限度地保留在損傷區(qū)域內(nèi)，避免了細(xì)胞的擴(kuò)散。
大量臨床研究前數(shù)據(jù)和臨床數(shù)據(jù)顯示：不同來源的間充質(zhì)干細(xì)胞在治療卵巢早衰方面有著相似療效，主要通過改善卵巢組織微環(huán)境、免疫調(diào)節(jié)、促進(jìn)卵泡發(fā)育為顆粒細(xì)胞，促進(jìn)卵巢早衰者的卵巢功能及生育能力的階段性恢復(fù)。
▉?多能干細(xì)胞
多能干細(xì)胞衍生的功能細(xì)胞治療卵巢早衰，也是干細(xì)胞治療的熱點方向。多能干細(xì)胞具有強(qiáng)大的多向分化潛能，已經(jīng)在小鼠上實現(xiàn)定向誘導(dǎo)為精子或卵母細(xì)胞。此外，也可誘導(dǎo)分化成其他輔助支持卵巢功能的細(xì)胞，比如間充質(zhì)干細(xì)胞。鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院和中科院動物所周琪院士團(tuán)隊合作開展《人胚胎干細(xì)胞來源間充質(zhì)樣細(xì)胞治療原發(fā)性卵巢功能不全的臨床耐受性研究》，也是利用的胚胎干細(xì)胞衍生的間充質(zhì)樣細(xì)胞，目前臨床研究仍在繼續(xù)招募中。不久前，國際頂級期刊《自然》雜志也報道，日本科學(xué)家成功利用老鼠的誘導(dǎo)多能干細(xì)胞，培養(yǎng)出大量卵子，而且成功繁殖出后代。
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小仙認(rèn)為，目前干細(xì)胞治療卵巢衰老問題主要集中在以下兩點：
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干細(xì)胞具有組織特異性，需要根據(jù)干細(xì)胞的組織特異性選擇適應(yīng)癥，也要根據(jù)卵巢衰老的原因選擇不同種類或組織來源的干細(xì)胞。 -
干細(xì)胞修復(fù)卵巢功能，應(yīng)聚焦卵巢組織中與促進(jìn)卵泡形成，發(fā)育和維持有關(guān)的細(xì)胞（包括卵泡或卵母細(xì)胞，顆粒細(xì)胞，基質(zhì)細(xì)胞和免疫細(xì)胞等）。
卵巢功能減退是導(dǎo)致女性生活質(zhì)量下降的重要因素之一。卵母細(xì)胞線粒體是卵母細(xì)胞進(jìn)行氧化代謝的場所，為卵母細(xì)胞的成熟和受精提供能量，對卵母細(xì)胞的正常發(fā)育增殖具有重要意義。同時，卵母細(xì)胞線粒體DNA（mtDNA）突變可能會使卵母細(xì)胞代謝功能受損而死亡。
▉ 線粒體替代療法
卵巢早衰，大概有10%來自遺傳因素，包括性染色體和常染色體的基因突變。臨床上主要采取激素治療，但是治療不治本，不能從根本上解決生育問題。如果使用基因編輯，“修正”誘發(fā)卵巢早衰的基因突變，這無疑是最大希望。基因載體的局限性，脫靶效應(yīng)和倫理問題，都影響基因治療的發(fā)展。隨著誘發(fā)卵巢早衰基因突變的發(fā)現(xiàn)（BRCA1，BRCA2，SA-Like4，BNC1等），更多的研究者進(jìn)入這研究個領(lǐng)域，期待從基因?qū)用娼鉀Q卵巢早衰的難題。
原始卵泡體外激活技術(shù)（in vitro activation ，IVA），是指體外應(yīng)用信號通路激活劑瞬時處理卵巢組織以激活卵巢中原始卵泡的技術(shù)。通常有卵巢組織冷凍移植和新鮮卵巢組織移植。將凍存或新鮮的卵巢組織，在體外完成始原始卵泡激活，向初級卵泡轉(zhuǎn)化，從而觸發(fā)卵泡發(fā)育，結(jié)合促排卵獲得成熟卵泡的技術(shù)。目前，體外激活技術(shù)主要用于卵巢內(nèi)仍有殘存原始卵泡患者的治療，還可以用于癌癥患者進(jìn)行冷凍卵巢的體外激活，至今已有數(shù)十例早發(fā)性卵巢功能不全患者獲得活產(chǎn)的報道。
–05–
總結(jié)和展望
關(guān)注卵巢衰老，女人就像關(guān)注減肥一樣積極熱情，但延緩卵巢衰老比減肥還要難1000倍。這是一門讓醫(yī)生和科學(xué)家研究上頭的課題。
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敲黑板，小仙有話要說：
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年輕時候不要作，保證卵巢健康發(fā)育。
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養(yǎng)成良好的生活習(xí)慣，預(yù)防卵巢早衰。
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定期體檢，如果發(fā)現(xiàn)卵巢功能異常，及時就診，防止卵巢早衰或卵巢癌。
干細(xì)胞技術(shù)也好，其他技術(shù)也罷，無論哪種技術(shù)，都是寄托了無數(shù)女性夢想恢復(fù)卵巢功能的技術(shù)，希望能早一天進(jìn)入臨床應(yīng)用。相信未來，生物醫(yī)學(xué)讓50歲女性也可以有健康寶寶。前途光明曲折，一切靜待技術(shù)發(fā)展。
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