【間充質(zhì)干細胞】 治療疾病的四大作用機制

間充質(zhì)干細胞、免疫細胞、外泌體源頭實驗室
干細胞是人類最重要的生命資源,誰擁有資源誰就擁有未來!
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干細胞移植技術(shù),被譽為繼藥物治療、手術(shù)治療后的第三次醫(yī)學革命。及時地補充干細胞,將系統(tǒng)提高全身細胞的更新?lián)Q代能力,增強細胞活性,全面改善組織、器官功能。
【間充質(zhì)干細胞】 治療疾病的四大作用機制
霍金曾在《干細胞大探索》中預言道:未來,干細胞可攻克一切疾病,望來者勇敢開拓新世界!
干細胞是機體的起源細胞,也是形成人體的各種組織細胞的始祖細胞,而間充質(zhì)干細胞(MSCs)來源于胚胎發(fā)育早期的中胚層,是一種異質(zhì)性的細胞群體,機體內(nèi)的MSCs包含自胚胎發(fā)育早期及之后不同發(fā)育階段的干細胞及分化后代。
人體幾乎所有的組織都含有MSCs,多種組織和器官中MSCs含量豐富,如骨髓、脂肪、牙髓、臍帶和胎盤等,普遍具有自我更新能力、多向分化潛能和免疫調(diào)節(jié)等功能。
【間充質(zhì)干細胞】 治療疾病的四大作用機制
▲間充質(zhì)干細胞分化成的不同細胞
根據(jù)www.ClinicalTrials.gov網(wǎng)站統(tǒng)計的數(shù)據(jù)表明,截至2022年3月,全球已注冊1100項基于間充質(zhì)干細胞的臨床試驗,80%以上的臨床試驗處于臨床Ⅰ期和Ⅱ期,15%左右處于臨床Ⅲ期階段。
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【間充質(zhì)干細胞】 治療疾病的四大作用機制
已完成的試驗結(jié)果表明間充質(zhì)干細胞用于多種疾病的治療是安全和有效的,這些疾病類型包括移植物抗宿主病、脊髓損傷、自身免疫性疾病、心血管疾病、骨及軟骨損傷修復、克羅恩病、糖尿病及其并發(fā)癥等。目前,全球已有11種間充質(zhì)干細胞藥物獲批用于上述疾病的臨床治療,但是中國目前還沒有間充質(zhì)干細胞藥物上市。
在大眾眼中,細胞治療已然成了人們治療疾病的新希望。
那么干細胞療法對抗疾病的背后機理是什么?這涉及干細胞的多向分化潛能和、旁分泌作用,免疫調(diào)節(jié)細胞與細胞間物質(zhì)傳輸四大作用機制。
01
多向分化潛能質(zhì)

間充質(zhì)干細胞具有分化成多種細胞類型的潛能,在特定信號和局部微環(huán)境的刺激下通過調(diào)控基因的差異性表達,不僅可以分化為中胚層來源的細胞類型,包括心肌細胞,血管內(nèi)皮細胞,成脂、成骨和成軟骨等細胞,也可以轉(zhuǎn)分化為消化道上皮細胞、肺細胞、腸道上皮細胞、肌肉細胞等內(nèi)胚層來源的細胞,還可以轉(zhuǎn)分化為表皮細胞和神經(jīng)細胞等外胚層來源的細胞。
【間充質(zhì)干細胞】 治療疾病的四大作用機制
多向分化機制能夠幫助干細胞治療哪些疾病?
目前,充分的科學研究已經(jīng)證明,間充質(zhì)干細胞可以通過多向分化機制改善或治療骨關(guān)節(jié)炎、心腦血管疾病、腎功能不全、I型糖尿病、神經(jīng)退行性疾病、肝功能不全、皮膚傷損和肌腱損傷等疾病。
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如果說多向分化,是干細胞變成什么,從而達到治療效果。那么旁分泌,就是干細胞釋放什么,從而達到治療效果。
02
旁分泌作用

間充質(zhì)干細胞旁分泌作用可以產(chǎn)生大量的可溶性細胞因子、趨化因子和生長因子等促進組織損傷的修復,通常被認為是間充質(zhì)干細胞參與組織損傷修復的主要機制。
干細胞如同身體里的“分布式發(fā)電站”,在適宜的時機,適宜的地點,將各種類型的因子,以發(fā)散的模式向外運輸,發(fā)揮干細胞的積極功能。例如:
●分泌VEGF,能夠促進血管的新生,重塑血管;
●分泌IL-6,能夠調(diào)節(jié)免疫平衡,抑制炎癥;
●分泌BCL-2,能夠抑制細胞的凋亡,保持年輕狀態(tài);
●分泌HGF,促進成纖維細胞新生,改善肌膚狀態(tài)。
【間充質(zhì)干細胞】 治療疾病的四大作用機制
研究發(fā)現(xiàn),間充質(zhì)干細胞產(chǎn)生的生物活性物質(zhì)參與免疫調(diào)節(jié)、血管新生、抗細胞凋亡、抗氧化、抗纖維化和趨化作用(歸巢性)等多個生物學進程(圖2)。
按照各個生物活性因子的主要功能分類,可以分為如下5種類型:
免疫調(diào)節(jié)相關(guān)因子
間充質(zhì)干細胞可產(chǎn)生多種免疫調(diào)節(jié)因子,無論對自體還是同種異體的免疫細胞,無論對固有免疫細胞還是獲得性免疫細胞都能發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用。
迄今為止, 發(fā)現(xiàn)的免疫調(diào)節(jié)因子主要有白細胞介素6(IL-6)、肝細胞生長因子( HGF)、吲哚胺2,3雙加氧酶(IDO)、血紅素氧合酶1( HO-1)、轉(zhuǎn)化生長因子β1 (TGF-β1)、一氧化氮 (NO)、人類白細胞抗原I類分子G5(HLA-G5)、前列腺素E2(PGE2)和白細胞介素10 (IL-10)等。
MSCs產(chǎn)生的多種免疫調(diào)節(jié)因子之間可通過協(xié)同或拮抗發(fā)揮作用,不僅參與免疫反應(yīng)的調(diào)控,而且還參與炎癥反應(yīng)的應(yīng)答和組織損傷修復等多個生物學進程。
血管新生相關(guān)因子
間充質(zhì)干細胞移植后, 可有效改善動物模型的心肌梗死和冠狀動脈性心臟病,MSCs發(fā)揮作用的機制是誘導血管新生和動脈生成。
間充質(zhì)干細胞在血管新生過程中主要通過分泌細胞因子來起作用,?MSCs產(chǎn)生的VEGF、堿性成纖維細胞生長因子(bFGF)、 HGF、單核細胞趨化蛋白1(MCP1)、基質(zhì)細胞衍生因子1(SDF1)等對于血管網(wǎng)絡(luò)的重塑發(fā)揮關(guān)鍵作用。
此外,?間充質(zhì)干細胞產(chǎn)生的促進血管新生的誘導因子還包括胎盤生長因子(PIGF)、NO、胰島素樣生長因子(IGF)等。
抗凋亡相關(guān)因子
間充質(zhì)干細胞既可以直接產(chǎn)生抑制細胞凋亡的蛋白,也可以通過旁分泌作用影響細胞凋亡的信號通路。MSCs產(chǎn)生的抑制細胞凋亡蛋白包括B細胞淋巴瘤因子2( Bcl-2)、存活素(survivin)和蛋白激酶B (PKB也稱為Akt)。
間充質(zhì)干細胞產(chǎn)生的抗凋亡相關(guān)細胞因子包括VEGF, IL-10, HGF, 斯鈣素1 (STC1)和粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF)等。
抗氧化相關(guān)因子
在動物實驗不同疾病模型的研究中已發(fā)現(xiàn)多種抗氧化相關(guān)的因子,如超氧化物歧化酶(SOD)、核因子E2P45相關(guān)因子2( Nrf2)、STC-1和HO-1等。
抗纖維化相關(guān)因子
研究發(fā)現(xiàn),間充質(zhì)干細胞的抗纖維化作用與免疫調(diào)節(jié),促進血管新生和抗炎等協(xié)同發(fā)揮作用,間充質(zhì)干細胞對多種組織纖維化疾病模型都有很好的治療效果。
趨化作用相關(guān)因子(歸巢性)
動物實驗研究中發(fā)現(xiàn),無論是靜脈回輸移植還是局部組織注射,MSCs具有快速遷移到機體炎癥發(fā)生部位并滯留在炎癥部位發(fā)揮抗炎和免疫調(diào)節(jié)的作用。
自體或外源性間充質(zhì)干細胞,在機體面臨缺血、缺氧或組織損傷等因素的刺激下,能定向趨化性遷移,越過血管內(nèi)皮細胞至靶向組織并定植存活的過程稱為“歸巢”。
干細胞歸巢,歸的是需要它的地方,歸的是損傷部位,那里有它的使命。最終它可能歸至各個臟器,歸至骨髓,歸至炎癥及損傷部位,甚至歸至腫瘤部位,及時修復受損細胞。
近年來,大量干細胞的研究成果不斷涌現(xiàn),其中的一些研究表明,干細胞的歸巢性使其在治療疾病尤其是難治性疾病方面,表現(xiàn)出不可替代的優(yōu)勢。
旁分泌還能做些什么?
干細胞分泌的生物活性物質(zhì)主要參與免疫調(diào)節(jié)和抗凋亡的過程,但同時有越來越多的證據(jù)表明干細胞分泌的因子,對組織再生和器官修復及其保護作用至少部分也有重要的功能。
干細胞的分泌功能會影響干細胞所在組織器官的結(jié)構(gòu)、功能及其病理狀態(tài)下的修復,是干細胞改善靶器官功能、抗凋亡、抗炎等療效的重要機制之一。?
所以,間充質(zhì)干細胞不僅自己是人體的“最佳修理工”,還充分發(fā)揮著“榜樣”的作用,對周圍的細胞們產(chǎn)生正面的影響,促進細胞們積極工作,修復我們的組織和器官,不斷調(diào)節(jié)與促進我們機體的健康。

【間充質(zhì)干細胞】 治療疾病的四大作用機制
03
免疫調(diào)節(jié)作用質(zhì)

間充質(zhì)干細胞的免疫調(diào)節(jié)作用具有很強的可塑性,間充質(zhì)干細胞發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用,?主要通過兩種方式: 一種是旁分泌細胞因子,另外一種是細胞與細胞間直接接觸依賴的機制。
MSCs無論對固有免疫細胞包括自然殺傷細胞、中性粒細胞、巨噬細胞、肥大細胞和樹突狀細胞等,還是對獲得性免疫細胞包括T細胞和B細胞等,都有較強的免疫調(diào)節(jié)作用。
固有免疫細胞
固有免疫(innate immunity)是機體在種系發(fā)育和進化過程中形成的天然免疫防御功能, 具有反應(yīng)快速、非特異識別、無細胞增殖、無免疫記憶和維持時 間短等特點, 也稱為非特異性免疫, 是機體抵御病原體入侵的第一道屏障。
MSCs通過旁分泌作用參與調(diào)控的固有免疫細胞類型包括自然殺傷細胞(NK)、中性粒細胞、巨噬細胞和樹突狀細胞等 (圖3B)。
【間充質(zhì)干細胞】 治療疾病的四大作用機制
04
細胞間物質(zhì)傳輸

胞外囊泡(EVs)是一類重要的細胞間傳輸介質(zhì),在細胞與細胞之間物質(zhì)傳輸和信號交流方面發(fā)揮至關(guān)重要的作用。MSCs產(chǎn)生的胞外囊泡其內(nèi)包裹的生物活性物質(zhì)具有免疫調(diào)節(jié)作用,還可對多種組織損傷進行修復。
胞外囊泡:MSCs能夠產(chǎn)生和釋放多種類型的囊泡,統(tǒng)稱為胞外囊泡, 根據(jù)其大小、來源途徑和組成成分的不同, 可分為外泌體、微泡和凋亡小體三種類型。
外泌體來自于晚期的內(nèi)涵體, 直徑介于30~130nm, 膜性囊泡內(nèi)包裹著信使RNA(mRNA)、微小RNA(miRNA)、脂質(zhì)體和蛋白質(zhì)等大量生物活性物質(zhì)(圖5A)。
【間充質(zhì)干細胞】 治療疾病的四大作用機制
間充質(zhì)干細胞來源的外泌體在多種疾病治療的臨床試驗中均顯示出與間充質(zhì)干細胞移植類似的治療作用,其療效具有劑量依賴性。
外泌體代替間充質(zhì)干細胞進行疾病治療, 可避免移植的間充質(zhì)干細胞不能通過肺部毛細血管而被截留的問題,更加安全有效外泌體能越過血腦屏障, 在治療腦部疾病方面具有無可比擬的優(yōu)勢。
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【間充質(zhì)干細胞】 治療疾病的四大作用機制
05
展望

深入研究間充質(zhì)干細胞的作用機制,可充分利用和發(fā)揮間充質(zhì)干細胞生物學特性方面的優(yōu)勢,為疾病治療提供新的策略。
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【間充質(zhì)干細胞】 治療疾病的四大作用機制

相信隨著醫(yī)療技術(shù)的不斷發(fā)展,干細胞必將引發(fā)醫(yī)療變革,成為繼藥物、手術(shù)后的第三種治療方式,一系列傳統(tǒng)手段難以治療的疑難雜癥也終將會被干細胞逐步取代與救治。

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