萬物皆可CAR系列丨CAR-M療法

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CAR修飾的巨噬細胞（CAR-Macrophage，即CAR-M）被認為是一種有前途的細胞類型。與CAR-T和CAR-NK細胞相似，CAR-M細胞由識別特定腫瘤抗原的細胞外信號傳導域、跨膜區域和細胞內激活信號區域組成。目前，對細胞外信號域的研究主要是常見的腫瘤靶點，如CD19和HER2。CAR-M以巨噬細胞為中心，需要從患者自身提取巨噬細胞，通過基因工程方法將CAR引入巨噬細胞，最終實現腫瘤殺傷。

圖?1. CAR-M細胞靶向吞噬癌細胞和激活T細胞介導的適應性免疫應答過程

比起T細胞和NK細胞等免疫細胞，巨噬細胞可能在免疫抑制性微環境中更容易浸潤腫瘤，為腫瘤免疫治療提供了新的機會，近年來越來越多的研究人員和投資者關注到該領域。

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繼T細胞、NK細胞之后，巨噬細胞也在近兩年來正式加入嵌合抗原受體（CAR）細胞的行列。

與CAR-T細胞不同，CAR-M細胞主要具有以下三個優點：

• 由于腫瘤細胞周圍基質形成的物理屏障，T細胞不能進入腫瘤環境，或者浸潤后由于免疫抑制無法發揮效應；而巨噬細胞可以輕松侵入腫瘤環境中。腫瘤相關巨噬細胞（tumor-associated macrophage, TAM）在腫瘤侵襲、轉移、免疫抑制和血管生成中起著重要作用。CAR-M能降低TAM的比例，影響TAM的細胞表型，對腫瘤的治療有積極作用。

• CAR-M除了具有吞噬腫瘤細胞的作用外，還具有促進抗原提呈能力和增強T細胞殺傷的作用。

• 與CAR-T相比，CAR-M的循環時間有限，非腫瘤靶向毒性較小。

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繼T細胞、NK細胞之后，巨噬細胞正式加入嵌合抗原受體（CARs）細胞的行列。目前關于CAR-M的研究并不多，均處于臨床前實驗階段。

2018年，Ronald D Vale研究團隊設計了嵌合抗原受體吞噬細胞?(CAR-phagocytes, CAR-P), 表達Megf10或FcRγ胞內結構域的CAR-P可促進對靶抗原的吞噬能力，將pI3K p85亞單位與CAR-P-FcRv連接起來，形成一個“串聯”CAR?(CAR-Ptandem)，也發現CAR-Ptandem具有很好的全細胞吞噬功能。

2016年，賓夕法尼亞大學的CAR-T細胞治療專家Saar Gill和Michael Klichinsky創立了Carisma Therapeutics公司，致力于開發CAR-M療法用以治療腫瘤。直至2020年，他們發表研究性論文報道采用靶向HER2的CAR對巨噬細胞進行改造，并使用小鼠模型驗證了CAR-M細胞對腫瘤的良好殺傷效果，并發現HER2-CAR-M能夠將M2巨噬細胞轉化為M1巨噬細胞，誘導炎癥性腫瘤微環境，增強T細胞的抗腫瘤細胞毒性。因此這，也體現了CAR-M能夠在腫瘤內創造促炎環境的主要優勢。

2020年11月，浙江大學張進/翁勤潔/黃河團隊聯合發表研究性論文，首次報道了基于iPSC 分化的表達嵌合抗原受體的巨噬細胞?(CAR-iMac)?在抗腫瘤免疫細胞治療中的應用，發現CAR-iMac細胞在小鼠不同血液瘤和實體瘤模型中均展現出了良好的抗癌能力。

圖3. 從?iPSCs 分化CAR-M

到2020年11月，兩個基于CAR-M策略的臨床試驗已經獲得FDA的批準。第一個是來自Carisma Therapeutics的候選藥物CT-0508，主要治療復發/難治性HER2過表達的腫瘤患者。2021年3月20日，Carisma團隊宣布已完成CT-0508的1期臨床研究首例患者給藥，這是首個進入臨床的CAR-M療法，同時也意味著正式開啟了CAR-M的新紀元。另一個是Maxyte的候選藥物MCY-M11，它利用靶向mesothelin的CAR-M，治療復發/難治性卵巢癌和腹膜間皮瘤患者，目前正在招募志愿者進行I期臨床試驗。

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與CAR-T和CAR-NK相比，CAR-M作為一種新的細胞免疫療法有其獨特的優勢，比如能夠在腫瘤內創造促炎環境，扭轉抑制性腫瘤微環境，在動物實驗中也已顯示出了有效的抗腫瘤能力，但CAR-M的有效性和安全性仍有待在臨床治療中驗證。

人類在戰勝癌癥的道路上，任何一項新的發明創造，都必須經歷從基礎實驗到臨床應用這一艱苦漫長的過程。雖然前方需要克服的困難還很多，但如果能讓惡性腫瘤患者真正獲益，延長生命提高生存質量，都是值得為之努力奮斗的。希望CAR-T、CAR-NK、CAR-M等這些不斷創新、不斷成熟的治療方法，可以造福更多的癌癥患者！

參考資料：