撰文：南山小仙
來源：干細胞者說
頭發情不自禁就脫落了
不知何時，小仙突然發現自己開始脫發。剛開始是每次梳頭、洗頭都掉一小撮頭發，然后過了2-3個月，小仙驚恐的發現劉海處已經有大片裸露的白色頭皮，而且沒有和之前一樣有細細的絨毛再長出來。
我想，脫發是任何一個妹紙都覺得非常恐怖的問題。
按照我們理科生一貫思維：查文獻，問步步，先弄清頭發的生長規律，然后找各種方法進行安全性和有效性對比，最后設計安全有效，便于實施的方案。
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熟悉毛發的工作規律
我們首先得先了解毛發的工作規律：毛囊是生產毛發的工廠。發根部的毛乳頭細胞一發出指令，毛母細胞便開始重復分裂，積聚角質蛋白后角化堆積出毛發。每一根頭發都不會無休止的無限生長，而是有一個生長周期。
正常頭發的生長周期：包括生長期?(Anagen?phase)、退行期?(Catagen phase)?和休止期（Telogen phase）三個階段。生長期持續2-6年，是頭發生成的關鍵階段。此時毛囊母細胞處于高度活躍分裂的狀態，但又特別敏感。內分泌失調、激素分泌旺盛、壓力、用藥、燒傷、創傷、疾病以及營養不良等都可能中止頭發正常生長。
在退行期，會有小于1%的毛囊干細胞停止工作（生長），一般持續1-2周左右。這個時期，細胞分裂減緩，發根縮小，頭發逐步脫離發根向頭皮上層移動。在休止期，約10%左右的干細胞休息了（休止），大概在5-6周左右，這期間頭發會自動脫落。在休息充足后，干細胞會重新回到生成長期，然后開始新一輪循環。
健康成人總共約有10萬根頭發，其中大部分頭發處在生長期。正常情況下，健康成人大約平均每天自然脫落 50-100 根頭發都屬于正常。
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熟悉脫發的典型類型
知其然，更要知其所以然。從廣義上說，人類脫發典型的有以下這幾種，請看脫發家族四兄弟：
雄性脫發又被稱作溢脂性脫發 (Seborrheic alopecia)，這類情況，一般是祖傳的地中海式發型。顧名思義，也是男士最常見的脫發。這主要是因為，雄激素中的睪酮升級成二氫睪酮，就給毛囊下命令：下班！
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于是，毛囊就開始萎縮，從一個毛囊中有3-4根健康頭發，逐漸萎縮到1-2根，甚至只有絨毛。女性也可能因雄性激素引起 “謝頂”，但多從頭頂中心向兩邊過渡性稀疏，頭皮毛囊萎縮，整體發量減少。口服藥非那雄胺和度他雄胺可降低二氫睪酮的濃度，減少掉發。
斑禿的出現總是很突然，沒有規律，俗稱“鬼剃頭”。這主要與遺傳、自身免疫、內分泌失調有關，這種感覺就像那區域的干細胞突然被辭退！不過呢，很多時候如果調整了作息，調整免疫和內分泌，慢慢會恢復的（大概需要6個月時間吧）。
因各種刺激因素，使處于休止期的毛囊數量增加，導致后面一段時間脫發量增多，這便是休止期脫發。比如產后脫發就是很典型的一種情況，因為孕期雌激素太高，毛囊生長期得以延長，進入休止期的時間推遲。生孩子后，雌激素分泌正常，毛囊干細胞卻累趴了，然后集體休息一段時間。
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因此，產后脫發也是一個普遍現象，大部分也會跟著身體情況慢慢恢復，休息夠了，就應該上班工作啦。
天有不測風云，人有旦夕禍福。毛囊受到抗腫瘤藥物或毒性物質打擊，會造成快速脫發。比如化療。突然讓毛囊干細胞徹底停止工作了，于是造成頭發大量脫落，基本這種情況就和滿頭秀發說永別了。
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到底什么是毛囊干細胞
現在，我們正式聊一聊大家心心念念的毛囊干細胞。
所謂毛囊干細胞（hair follicle stem cells，HFSC），乃是毛囊中的原始細胞，屬于成體干細胞的一種。人的頭發和體毛都是從毛囊中生長出來的。不過，負責生發的毛囊干細胞通常處在休眠狀態，但會在新一輪生發周期中迅速活化分裂。當相鄰部位受到損傷后，毛囊干細胞可從原定位的隆突部中遷出并參與損傷部位修復。
毛囊是毛發的基本單位，而毛發是由毛囊內的細胞生長分化而來。每根毛囊里面住著一群毛囊干細胞，給生長中的毛囊提供新的細胞。毛囊干細胞也可以分化為皮脂腺，產生皮膚所需要的油脂。
毛囊干細胞定植在毛囊隆突部位，具有干細胞的特性，包括多向分化潛能、潛在的高增殖能力和保持細胞靜止的能力。在毛囊的隆突區有一個干細胞池，是角質形成細胞、黑素細胞和間質真皮細胞的干細胞庫。因此，毛囊干細胞在毛囊的每一個增殖循環中均發揮重要作用。
毛囊干細胞比起其他器官的干細胞更為容易取得。在我們拔下來的毛發當中，很有可能含有毛囊干細胞，如果掌握毛囊干細胞體外培養的技術，就可以進行大量的培養。
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如何分離和鑒定毛囊干細胞
跟大家聊完了毛囊和毛囊干細胞的基本知識，接著就要再說一下如何獲得這些可能存在的毛囊干細胞。
一般傳統的思路：酶消化全培養法和組織貼塊法。但這種方法獲得是混合細胞，毛囊一家子細胞啥都有，只要能長起來。我們要的是比較純的毛囊干細胞。于是，根據貼壁能力和貼壁速度不同，科研人員又發明了差速貼壁法進一步純化細胞。再后來，利用毛囊干細胞的特異性標志物，科研人員又發明了免疫磁珠法和流式分選法，這個方法最關鍵的就是尋覓特異性標志物，你無我有，你有我全，你全我精。
于是，毛囊干細胞的分離制備思路出爐了，如下圖。
制備好細胞了，那如何知道是不是你想要的毛囊干細胞呢？需要鑒定！同其他干細胞一樣，毛囊干細胞的標記物分兩類。位于細胞質和細胞核的標記物，主要用于細胞類型的鑒定；位于細胞膜表面的標記物，主要用于干細胞的鑒定和分選。
已有許多學者根據毛囊干細胞標記物, 采用流式細胞術和免疫磁珠等方法獲取了一定純度的毛囊干細胞并成功進行了體外培養。
毛囊干細胞的Makers
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毛囊干細胞的應用設想
毛發是由毛囊隆突區的毛囊干細胞分化而來的。在這個分化過程中，毛囊干細胞自然會受到一些周邊環境中信號的調節，進而影響毛發的發育或再生。所以說，如果要想改善脫發，生發育發，毛囊干細胞是關鍵。
小仙認為，如果要以毛囊干細胞技術為核心改善脫發，從技術層面分析，有以下幾種可能的產品/技術/項目的設想：
毛囊干細胞移植。從頭發濃密處采集小塊皮膚（如后腦勺），分離制備出毛囊干細胞，再將毛囊干細胞通過局部移植，接種到脫發部位（移植方法有小室法、細胞混合注射法等），促進受損毛囊的修復，減少脫發。
毛囊干細胞外泌體注射。從毛囊干細胞的培養上清液中分離外泌體，用于注射/微針到脫發部位，改善脫發，促進新生頭發生長。
有研究報道，間充質干細胞的分泌蛋白可促進皮膚再生修復及毛發再生，各種來源（臍帶、骨髓、脂肪等）的MSCs的條件培養基（conditioned medium, CM）富含各種細胞生長因子和外泌體，具有促進毛發生長作用，并能促進自毛囊中存在的毛乳頭細胞（DPC）和人上皮角質形成細胞（HEK）的增殖。從毛囊干細胞的條件培養基分離的外泌體，或許效果可能更佳。
毛囊單位移植法。結合組織工程，將毛囊干細胞和毛乳頭細胞（DPC），接種到脫細胞基質中，組成“再生毛囊原基”，構建雙層組織工程皮膚，移植到脫發頭皮中，促進成熟毛囊形成。
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這個設想也有前人嘗試過。日本理化所的Takashi Tsuji 團隊，將小鼠毛囊中的 “上皮干細胞（毛囊干細胞）” 和 “間充質干細胞（毛乳頭細胞）” 分離出來后體外培養成 “再生毛囊原基”。培養出的原基組織移植到裸鼠的后背，成功長出了毛發。這一驚世成果已發表在2012年的Scientific Reports上。最牛之處在于，這些毛發不是移植過來的，是他們通過毛囊干細胞技術造出來的。
毛囊類器官移植法。當從成年老鼠皮膚中分離出的干細胞首次生成毛囊時，有人開玩笑說，科學家們”治愈了禿頂……至少治愈了老鼠的禿頂”。類器官指在培養皿中由干細胞自行組織成型的小型細胞團塊，具有相應器官部分空間結構和功能。
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2020年6月3日，Nature?發表一篇文章，報道了一種可以直接從人類多能干細胞產生帶毛囊的皮膚類器官培養體系，首次實現了在體外完成接近完整的真實皮膚的自組裝，形成毛囊。意義在于，帶毛囊的皮膚類器官對治愈脫發禿頂來說是邁出了一大步。
皮膚類器官的制備流程
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關于日本“資生堂”的毛囊干細胞技術
談到日本的毛囊干細胞技術，就不得不說一下日本資生堂。通常，大家都把日本資生堂的技術叫毛囊干細胞技術，這是錯誤的。其實并不是真正意義的干細胞技術，而且也不是日本自主研發的。這項技術是加拿大公司Replicel公司的。官網稱之為DSC Cell Therapy （DSC細胞療法）或者RCH-01技術。RCH-01是一種用從毛囊中分離出來的真皮鞘杯細胞（DSC）來治療雄性脫發的的自體細胞療法。從患者的后枕部分離真皮鞘杯細胞，然后體外擴增這些細胞，并重新注射入患者的脫發部位。對輕微脫發有一定的功效，針對毛囊沒有閉合的有效果，如果毛囊已經閉合的就沒有效果了。
在這提醒的是，雖然有一定效果，但日本的RCH-01目前并沒有上市，不要上當受騙。
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毛囊干細胞技術的挑戰和展望
如果能在體外能夠建立真正模擬體內毛囊生長的環境的培養體系，維持毛乳頭細胞和毛囊干細胞的生物學特性， 那么實現體外重建成熟毛囊并產生的毛發、皮脂腺是大有希望的。
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不論哪種方法，都是寄托了無數人夢想毛發再生的技術，希望能早一天進入臨床實踐。前途光明曲折，一切靜待技術發展。
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注：原文于2019年6月13日南山小仙撰寫，步步先生修訂，發表于“干細胞者說”，時隔2年多，現進行補充一些新內容。在干細胞技術日新月異的今天，脫發的機理越來越清晰，干細胞及其衍生技術等新技術也層出不窮，相信遲早圓了脫發者再生一頭秀發的美夢。
參考文獻：（略）
作者簡介：
南山小仙，細胞行業資深從業者。一位致力于細胞臨床轉化研究，集美貌與智慧于一身的的女子。
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