血管生成是在已存在的血管基礎上以芽生的方式形成新生血管的過程。通過這一過程給細胞提供充足的氧氣及營養物質，這在生理及病理過程中起著重要的作用。腫瘤的發生、發展及預后與腫瘤血管生成密切相關。研究表明腫瘤細胞如得不到充足的血液供應，腫瘤生長一般不會超過1～2 mm3 ，因而抑制血管生成是拮抗腫瘤生長的重要手段。人脫落乳牙牙髓干細胞（Stem cells of human deciduous exfoliated teeth, SHED）相對于其它來源的間充質干細胞有其獨特的生物學特征。目前對于間充質干細胞及外泌體的相關研究已如火如荼的開展，但對于SHED來源外泌體的生物學性能，尤其是對血管生成調控作用中的研究相對較少。
2022年3月3日，山東大學口腔醫學院吳訓偉研究員、郭涇教授團隊在Stem Cell Research & Therapy上發表了題為“Exosomes derived from stem cells of human deciduous exfoliated teethinhibit angiogenesis in vivo and in vitro via the transfer of miR-100-5pand miR-1246”的文章(2022,3;13(1):89)，闡述了人脫落乳牙牙髓干細胞(SHED)來源外泌體通過miR-100-5p 及miR-1246抑制血管生成的作用機制和方式。該文章的第一作者為山東大學口腔醫學院劉盼盼博士生。
研究者首先利用膠原酶消化從人脫落乳牙的牙髓組織分離并培養了SHED細胞。通過流式細胞術發現SHED細胞表面標記物的表達符合間充質干細胞的特點。然后通過電鏡觀察、粒徑分析和Western blot實驗驗證了SHED來源的微囊泡是外泌體。把PHK67標記的外泌體加入內皮細胞中孵育，發現PHK67標記的外泌體能被內皮細胞吞噬至細胞內。（圖1）
圖1
CCK8實驗及Ki67細胞免疫熒光染色實驗驗證了SHED來源外泌體能顯著抑制內皮細胞的增殖能力。同時Annexin V-FITC/PI 雙染的流式細胞術及Western blot實驗結果表明SHED細胞來源外泌體能誘導內皮細胞的凋亡（圖2）。
圖2
圖3
通過基質膠體外成管實驗發現SHED細胞來源的外泌體抑制內皮細胞的體外成管能力，這與其負向調控內皮細胞中促血管生成相關因子VEGF、MMP-9 及ANGPT1的表達相關（圖4）。
圖4
圖5
?最后研究者根據外泌體miRNAs的測序結果，篩選出表達量排在前15的miRNAs，同時qRT-PCR實驗結果表明SHED來源外泌體中富集了miR-100-5p及 miR-1246。通過基質膠體外成管實驗、qRT-PCR、Westernblot及雙熒光素酶實驗等證明miR-100-5p及miR-1246可通過負向調控VEGF的表達抑制血管生成，這與miR-100-5p/mTOR/HIF-1及(或)miR-1246/ACE信號通路相關（圖6）。
圖6
綜上所述，該團隊的研究結果表明，SHED來源外外泌體富集miR-100-5p 及 miR-1246通過負向調控VEGF來抑制血管生成，這與miR-100-5p/mTOR/HIF-1a及miR-1246/ACE信號通路相關。此研究為臨床上通過抑制腫瘤血管生成來抗腫瘤治療提供新的治療思路（圖7）。
圖7
參考文獻
Exosomes derived from stemcells of human deciduous exfoliated teeth inhibit angiogenesis in vivo and invitro via the transfer of miR?100?5p and miR?1246. Stemcell research & therpy. 2022,13:89.doi.org/10.1186/s13287-022-02764-9.
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