NK細胞殺傷力有多強？僅用21天就消滅了實體瘤！

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CAR-T的瓶頸

近年來，隨著免疫療法的不斷進展，多種惡性腫瘤的治療方式發生了巨大改變。

其中嵌合抗原受體基因修飾的T細胞(CAＲ-T)療法無疑是新型抗癌療法中的“超級明星”。它在血液腫瘤領域的應用取得了很好的療效，越來越多的CAR-T產品陸續上市。

但CAR-T療法所展現出的療效主要集中于血液系統腫瘤，在治療體量更大的實體瘤時，仍存在療效不足、無法有效靶向目標等問題。

NK細胞的獨特優勢

NK細胞又稱自然殺傷細胞(Natural Killer Cell)，是機體的一類固有免疫細胞，主要分布于外周血、肝臟和脾臟。

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NK細胞作為人體抵抗癌細胞和病毒感染的第一道防線，具有對腫瘤的直接溶解活性，可非特異性直接殺傷腫瘤細胞，這種天然殺傷活性既不需要抗原致敏，也不需要抗體參與，且無MHC限制。

除了具有強大的殺傷功能外，還具有很強的免疫調節功能，與機體其他多種免疫細胞相互作用，調節機體的免疫狀態和免疫功能。

那么對比CAR-T細胞，它究竟具有哪些優勢呢，主要是以下三點：

1、更安全

與其他免疫細胞相比，NK細胞在癌癥免疫治療中反應快速，并且不會引發移植物抗宿主病(GvHD)，甚至沒有細胞因子釋放綜合征(CRS)，并且沒有神經毒性，也更少導致脫靶效應。

2、更多來源

NK細胞可以從不同來源產生，如外周血、臍帶血、胚胎干細胞、誘導性多能干細胞(iPS)，甚至NK-92細胞系。

3、更多適應癥

CAＲ-T療法在實體瘤中的治療效果并不像治療血液腫瘤那么顯著。利用較成熟的CAＲ技術修飾其他效應細胞來治療腫瘤，同樣是具有基礎研究和臨床意義的。

NK細胞被認為是更有潛力用CAＲ模式構建來治療惡性腫瘤的，特別是在治療實體瘤方面，可能比構建的CAＲ-T細胞的治療效果更理想。

NK細胞殺死癌細胞的機制

NK細胞已經被廣泛應用到癌癥等疾病的臨床研究當中。那么，NK細胞究竟是如何幫助人們抗癌的呢？

發表于《Stem Cell Research & Therapy 》的一篇綜述詳細介紹了NK細胞的生物學特征，以及通過各種手段延長其壽命和增強抗癌功能。

NK細胞主要利用顆粒胞吐和免疫調節功能殺死靶細胞。NK細胞可釋放穿孔素、顆粒酶，穿孔素在靶細胞表面穿孔，使顆粒酶進入靶細胞并誘導靶細胞凋亡。

攻擊

瓦解

消滅

同時分泌大量的細胞因子，如ifn-v、tnf-x、gm-csf等，直接作用于靶細胞，或通過進一步激活其他種類免疫細胞攻擊靶細胞，靶細胞進入程序性凋亡狀態。與此同時，NK細胞一直被認為是短暫的、非特異性的，并且不能記住先前的抗原。

然而，最近的研究支持NK細胞記憶的存在。類似記憶的特征可以通過IL-12、IL-15和IL-18等細胞因子短期激活NK細胞而產生，稱為細胞因子誘導記憶樣NK細胞（CIML NK細胞），從而延長其壽命和增強抗癌功能。

NK細胞21天消滅黑色素瘤

華盛頓大學醫學院的Ryan C. Fields和Todd A. Fehniger團隊在小鼠和人類細胞中進行的臨床前研究表明，從黑色素瘤開始，基于這種增強型NK細胞的免疫療法也可以有效對抗實體瘤。相關研究結果發表在Clinical Cancer Research上。

在本項研究中，嘗試了來自健康人和黑色素瘤患者的人類NK細胞，發現黑色素瘤中的NK細胞表現出降低細胞毒性潛力，從健康供體和黑色素瘤患者分化而來的記憶樣NK細胞顯示出增強的IFN-g產生能力和對黑色素瘤靶標的細胞毒性。

結果表明，由細胞因子誘導的ML NK細胞可以有效治療患有人類黑色素瘤的小鼠。在許多模型小鼠中，腫瘤縮小到幾乎無法檢測到的程度，并且在21天的實驗期間，ML NK細胞在大多數情況下阻止了腫瘤復發。

研究者說：“我們的研究證明了ML NK細胞細胞對黑色素瘤的反應更好的原理，并為這些細胞在晚期黑色素瘤中的首次人體臨床試驗奠定了基礎。”

基于NK細胞的免疫治療曙光

事實上，許多關于NK細胞療法治療實體瘤的臨床研究正在陸續開展。

卵巢癌

2016年11月至2019年1月東部戰區總醫院秦淮醫療區生物治療科收治了15例卵巢癌患者，經2個療程的NK細胞腹腔灌注治療后，結果顯示NK細胞腹腔灌注治療可明顯減輕腹腔積液量，其有效率為66.7%，無不良反應。

與治療前比較，NK 細胞治療后患者血清 IL-2、IFN-γ、TNF-α 水平均顯著升高

2021年，日本京都大學iPS細胞研究所和國立癌癥研究中心東醫院發布消息稱，已啟動一項臨床試驗，利用誘導多能干細胞（iPSC細胞）已成功誘導出具有攻擊癌細胞能力的NK細胞。將其注入卵巢癌已在腹腔擴散、抗癌藥物失效的患者體內，用來對抗卵巢癌。

首例參與該項試驗的50歲女性至今未出現嚴重副作用。鑒于此，本次臨床試驗還將有18例卵巢癌患者參與，共同驗證療效安全和有效性。

乳腺癌

近日，麥克馬斯特大學的研究人員正在開發一種與CAR-T細胞免疫療法具有相同功效的療法，但可以安全地用于治療實體瘤。

為此，他們繁殖了來自乳腺癌患者和健康供體的NK細胞，然后對這些細胞進行基因改造，以靶向癌細胞上的HER2受體。他們的體外實驗表明，CAR-NK細胞有效地殺死了不同的乳腺癌細胞系和HER2過度表達的卵巢癌細胞系。

與CAR-T細胞不同，HER2CAR-NK細胞可以區分表達HER2的癌細胞和表達HER2的健康細胞。

膠質母細胞瘤

膠質母細胞瘤(GBM)是一種預后不良的高度惡性腦腫瘤，目前無法治愈。

Zhang等采用能在體外大量擴增的NK-92細胞系，設計出結合了HEＲ2特異性抗體FＲP5和包含CD28/CD3ζ信號傳導結構域的密碼子優化的第二代CAＲ(CAＲ5.28.z)。并研究了NK-92/5.28.z細胞對體外培養的GBM細胞和GBM小鼠腫瘤模型治療的有效性和特異性。

結果顯示這些CAＲ-NK細胞具有明顯的抗腫瘤活性，且治療后能誘導內源性抗腫瘤免疫。目前，基于NK細胞的免疫療法是研究的一大熱點，尤其在實體腫瘤治療領域。

NK細胞的好處也不止于此，它也常常被拿來與“抗癌神將”T細胞對比，基于T細胞的標準療法副作用較大，甚至產生細胞因子風暴等不良反應，NK細胞療法相比之下更安全可靠，因此也成為了多種癌癥治療的良好候選者。

免疫治療開啟了傳統癌癥治療的新手段，基于免疫細胞的免疫療法更是向人們展開了一個新的治療思路和方法，并且在腫瘤進展各個時期展示出來獨特的效果和作用。隨著生命科學的發展，相信未來，免疫細胞治療定會讓更多患者受益。