大連醫科大學附一院發表干細胞鼻內給藥治療腦癱臨床結果，療效穩定維持24個月，并繼續改善

2023年2月，大連醫科大學附一院劉晶教授等在Stem Cell Research ＆ Therapy上發表論文《腦癱患者鼻內注射神經干細胞后的安全性和療效:一項隨機1/2期對照試驗》。

劉晶，大連醫科大學第一附屬醫院副院長、大連干細胞與精準醫學創新研究院院長，二級教授，博士生導師，?致力于干細胞臨床研究關鍵技術研發與轉化應用，自主研發干細胞神經損傷修復關鍵核心技術，獲多項國內國際專利，出版中國第一部指導干細胞臨床研究的質量控制體系論著(《干細胞臨床研究質控體系的建立》)，備案開展中國首個干細胞治療小兒腦癱臨床研究項目。（來源：百度百科）

研究人員將15名腦癱患兒（3-12歲）隨機分配到治療組接受鼻內輸注裝載有鼻貼劑的神經干細胞和康復治療，10名腦癱患兒隨機分配到對照組只接受康復治療。

在整個治療期間和隨訪期間，未觀察到與神經干細胞治療相關的嚴重不良事件。

（在24個月的隨訪期內，僅發生了4起不良反應，治療前后的實驗室檢查沒有顯著差異，磁共振成像顯示沒有異常的鼻腔和顱內腫塊。）

臨床量表評估顯示，鼻內給予神經干細胞可改善腦癱患者的粗大運動、精細運動、自理能力、表達能力、社交技能和睡眠質量。

（與對照組相比，治療組患者在治療后24個月的GMFM-88和日常生活活動能力均有明顯改善。與基線相比，治療24個月后，治療組精細運動功能、社交、生活適應性、表達能力、粗大運動功能量表-88 (GMFM-88)和日常生活活動(ADL)量表評分顯著增加，而兒童睡眠障礙量表SDSC評分顯著下降。）

腦電圖和核磁共振成像的數據為神經干細胞治療后大腦功能和結構的改善提供了證據。

（與基線相比，FBN分析顯示大腦網絡能量顯著下降，VBM分析顯示治療組在NSCs治療后灰質體積顯著增加。）

此次臨床研究用的同種異體神經干細胞分離自流產的人胎兒前腦組織，每7-10天傳代一次，并使用第4-8代進行臨床研究。

耳鼻喉科醫生在5分鐘之內將神經干細胞(5 ×?10^5/kg)放置在雙側鼻腔的嗅裂上，之后，要求患者仰臥位，并監測至少4h。

鼻腔給藥示意圖，來源網絡

每個治療組兒童接受3次神經干細胞移植，每次間隔1個月。

NSCs鼻貼復合體

腦功能網絡分析，紅線:節點之間的連通性，紅線越粗，相關性越強，紅線越細，相關性越弱

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作者在談到為何選擇鼻腔給藥時，她認為干細胞最合適的給藥途徑仍然未知。雖然鞘內給藥和靜脈內/動脈內注射是腦癱干細胞治療最常用的給藥策略，但她認為鞘內注射引起的許多不良事件(如穿刺部位出血、感染和腦脊液漏)，這些都可能會降低腦癱兒童的手術耐受性，且移植方法引起的繼發性損傷會中和干細胞介導的部分效應。如果通過血管內輸注，由于體積大，干細胞傾向于在具有豐富毛細血管網的器官中積累，尤其是肺部和肝臟，增加了微血管栓塞的可能性。鼻腔給藥可降低了不良事件的發生率和嚴重程度。

同時，血腦屏障的局限性使得干細胞難以通過血管內輸注進入中樞神經系統，降低了干細胞的利用率，像鞘內給藥這樣的侵入性操作很難被兒童耐受。鼻腔給藥提供了一種繞過血腦屏障的非侵入性方法，可以有效地將干細胞輸送至大腦，避免侵入性操作對腦組織造成二次損傷。

在該研究中，神經干細胞治療后，功能改善可維持24個月，并繼續改善。

在神經干細胞治療后的不同時間點對治療組患者的量表評估顯示，臨床癥狀的顯著改善早在神經干細胞移植后1個月就出現了，并且隨著時間的推移而穩定。這些臨床結果為鼻內給予神經干細胞治療腦癱，從臨床試驗到臨床應用提供了有力的證據。

神經干細胞治療后，腦癱患者的睡眠質量評估顯示顯著改善，這表明睡眠穩態增加。在睡眠期間，自發活動會消耗大量能量來重組神經網絡，增加突觸強度和恢復細胞穩態。治療組由睡眠腦電圖數據構建的FBN拓撲特征BNE的下降可能與這種回歸事件——突觸可塑性重塑有關。神經干細胞可以特異性分化為多種神經細胞，甚至參與腦周細胞的重塑和新生血管形成，構建新的神經突觸網絡，提高突觸和神經元的可塑性。突觸可塑性的增加有利于神經網絡的優化和大腦功能的成熟。

對于基于干細胞的療法來說，恢復功能至關重要。該研究表明，鼻內輸送神經干細胞在促進可塑性和穩定性的調節中起著積極的作用，BNE的減少可能是腦癱患者大腦網絡功能改善的一個重要指標。

神經損傷恢復的另一個表現是形態重建。通過對T1加權圖像的VBM分析，作者發現在神經干細胞治療后6個月，大腦灰質的總體積呈上升趨勢，增加了約1.51%(盡管沒有統計學意義)。一項研究提示，研究人員測量了從嬰兒期到成年后期的大腦形態，發現皮質灰質的體積在4歲左右達到峰值，此后開始下降。在本研究中，治療組患者的平均年齡為6.73±2.12歲，這表明皮質腦體積的增加并非來自患者自身的生長發育。此外，與視覺、語言、感覺、手眼協調以及社會和情感處理相關腦區的增加，為神經干細胞對這些腦區的形態學影響提供了客觀證據。

本研究是干細胞鼻腔給藥在人體內的首次嘗試（按：原文如此，美國2016年注冊的臨床試驗NCT02795052更早），為今后干細胞鼻腔移植提供了參考依據。同時，研究者首次引入FBN分析，從睡眠腦電圖的角度評估干細胞治療后的腦功能變化，為評估干細胞治療的療效提供了客觀依據。

參考文獻：Lv Z, Li Y, Wang Y, et al. Safety and efficacy outcomes after intranasal administration of neural stem cells in cerebral palsy: a randomized phase 1/2 controlled trial. Stem Cell Res Ther. 2023;14(1):23. Published 2023 Feb 9. doi:10.1186/s13287-022-03234-y