張宇博士：細胞治療產業鏈的新發展

藥物開發的不同復雜程度

 

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細胞治療，代表著未來醫學發展的趨勢。隨著支持政策的持續推出和技術的不斷迭代，人們看到了細胞治療產業的無限希望。

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5月17日，張宇博士在細胞治療系列公開課中做了主題為《細胞治療產業鏈的新發展》的報告。這次報告，張宇博士著重介紹全球細胞治療產業發展現狀、中國細胞產業面臨的歷史機遇，最后指出細胞治療產業鏈發展未來將面臨的十大挑戰。

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全球細胞治療產業發展現狀

生物醫藥的發展，從基礎研究到轉化研究，最終形成臨床治療產品，不是一蹴而就的。無論是最早的干細胞移植，還是現在的CAR-T治療，都是踩在巨人的肩膀上摸索慢慢實踐的。

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從Thomas醫生開展最早的骨髓移植，并于1990年拿到諾貝爾獎開始，原創性的發現就不斷出現。從技術萌芽到形成最終產品，這需要歷經很長路程。比如，在1989年，第一代的CAR-T技術就嶄露頭角，但真正成功的應用到臨床，是在2012年賓夕法尼亞大學的Carl June實驗室和Stephan Grupp醫生一起治療白血病女孩Emily。一晃十年過去，Emily繼續保持完全緩解狀態，生活和健康人完全一樣。細胞治療為什么是繼小分子、大分子以后，可能的下一代治療技術或方式，主要是因為它能夠繼前面兩種治療方式之后，給目前無法治療的一些疾病患者帶來革命性的治療效果。

從產業層面來看，從2017年全球首個CAR-T產品上市，到現在已經有六款CAR-T的產品上市了。

圖1 ?細胞治療技術的發展歷程

一般來講，新興技術方面，監管都是落后于技術和產業發展的。比較成熟的發達國家，在現有細胞治療監管的政策下，也在監管方面做很多新的嘗試，設立專門的快速通道來支持細胞基因治療產品的發展。無論是美國FDA，還是歐盟EMA，基本上按照藥物管理模式來監管，并出臺了很多新的針對細胞基因治療產品的快速審評通道。

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FDA出臺RMAT（Regenerative Medicine Advanced Therapy Designation），EMA出臺ATMP（先進醫學治療技術產品）。而我們的近鄰日本，為了在Yamanaka拿到諾貝爾獎以后能夠更快的發展細胞治療產業，選擇了雙軌制的發展思路。

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總體而言，相對于小分子、大分子、化學藥等，細胞治療和基因治療還處于一個萌芽期，但是上升速度很快，目前也是跟國際比較接軌的賽道。

圖2 ?全球主要國家在細胞治療產業方面的監管政策

一個產業的發展主要靠領域內公司的發展。下圖3是ARM Report里面提到的全球細胞基因治療公司數量增長的情況。可以看到，從2014年到2021年的八年時間基本上翻了一倍多。如果按照地域進行分類，大部分的增長或者大公司主要在北半球，集中在北美、亞洲，特別是東亞和歐洲。如果從增長速度看，可以看到亞太，特別是中國、日本、韓國增長的速度是最快的，跟五年前的2017年相比，幾乎是翻了兩倍。

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大家也能感受到，中國的細胞基因治療公司/產業發展在這幾年可能是最快的階段，從數量上也是這樣的。

圖3 ?全球細胞基因治療公司的數量與分布

一個公司的成立發展，包括產業的發展離不開資本市場的推動。下圖4中可以看到，根據ARM Reports數據，從2014年開始，每年在整個細胞基因治療的投資是非常巨大的，特別是2020年疫情爆發以后，在很多行業都萎縮的情況下，在細胞基因治療這個領域，全球的投資不但沒有減少，反而是增長的，年投資額基本都能達到200億美金。整個投資的大部分還是集中在北美，美國占據主導地位，亞洲增長也比較多，基本追上了整個歐洲在這一領域的投資額度。各種不同類型的投資，像VC、IPO、Corporate Partnerships等，每年有增長也有下降，總體而言，近一兩年內VC的表現是比較好的，當然也有一些IPO的增長。

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近一半投到了基因治療，另外一半投到了細胞治療。其中絕大部分投資了基因修飾的細胞療法，只有一小部分投資到了傳統的細胞治療和組織工程領域。

圖4 ?國際資本市場在細胞基因治療領域的投入情況

在資本和企業的共同推動下，全球已經有多個細胞治療的產品獲批上市，其中有一部分是干細胞治療產品，也有六款CAR-T產品獲批上市。此外，一些體細胞的產品也獲批上市。

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細胞治療產品的價格相較于小分子、大分子等傳統藥物來講，比較昂貴。下圖5中可以看到，按照單次治療，干細胞治療的產品相對便宜。但是如果考慮到整個治療是需要長周期不停給藥的話，那么一個療程下來干細胞治療的價格也不便宜。

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以CAR-T為代表的gene modified cell therapy的價格相對比較昂貴，基本在30萬甚至40萬美金以上。但很高興的看到我們國家去年上市的兩個CAR-T細胞藥物是全球最低價格，能夠惠及到更多的患者。

圖5 ?已批準的細胞治療藥物的價格

細胞治療價格如此之高，市場銷售如何呢？下圖6中可以看到CAR-T所有的產品每年都在增長。除了有兩個產品去年才剛剛上市，沒有銷售數據外，其余已經上市的無論是單個產品還是整體，銷售額還是在增長，現在也差不多進入到跨過十億美金的門檻。但是，如果想要邁進50億美金的級別，還是有一定的距離。

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間充質干細胞產品，銷售情況就不像CAR-T這樣年年增長，整體的銷售情況不如CAR-T，一方面可能是由于適應癥的人群數量，另一方面就是獲批市場，因為在美國FDA還沒有一個間充質干細胞的產品獲批。

圖6 ?細胞治療藥物的銷售情況

關于未來發展的趨勢。下圖7可以看到，根據ARM Reports數據，無論是科學界，還是工業界，有很多的細胞基因治療的產品正在做臨床試驗和臨床轉化。跟前些年相比，如果更多的項目或產品從早期研發階段開始進入到Phase II或者Phase III階段，那就離NDA和上市不遠了。

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如果單純看適應癥的話，大部分集中在腫瘤領域。目前賽道非常擁擠，賽道里不單有細胞治療、基因治療，還有小分子和抗體。不過，細胞藥物現在開始往其他適應癥，比如自身免疫性疾病，神經退行性疾病，心腦血管疾病等方向去發展，其實對我們做創新來講，這可能是最便捷的一個方向，從市場空間來講，可能會比CAR-T晚期腫瘤更多，例如阿達木單抗，一個藥一年可能就能賣200億美金以上的銷售額，所以細胞療法用于自身免疫性疾病空間還是很大的，值得考慮。

圖7 ?細胞基因治療技術/產品臨床試驗情況

–02–

中國細胞產業發展的歷史機遇

整個細胞治療產業大體上分上游、中游和下游，

• ?上游：細胞存儲和設備試劑耗材

• ?中游：技術研發和新藥的轉化

• 下游：CDMO和臨床應用

▉??細胞治療產業鏈簡析

上游的細胞存儲是中國目前整個細胞產業鏈里面發展最成熟，市場競爭最激烈的領域，也是目前唯一可能會產生凈現金流的一個行業，而設備、耗材和試劑在未來可能是非常重要或潛在增長的領域。

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中游無論是干細胞藥物研發還是以CAR-T為代表的免疫細胞藥物研發，已經有很多企業都在參與，而且有的企業已經上市了。近五年，細胞治療領域在國家政策的支持下發展是最快的。

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下游的CDMO逐漸開始出現，規模也越做越大。未來在臨床上，隨著藥物獲批，技術轉化和成果的產生，如何能夠提高患者的治療效果以及遠期的生存質量，是臨床上需要去改進的地方。

▉??細胞治療監管政策簡析

細胞治療監管經歷了幾個階段。從最早的自由發展階段，到取消第三類醫療技術及魏則西事件以后，有個短暫的調整期。

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隨著 2017年兩辦（中央辦公廳和國務院辦公廳）的《關于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫療器械創新的意見》，關于藥品審評審批制度改革這個綱領性文件出臺以后，又陸續出臺了很多關于細胞治療的指導原則和相關的法規，特別是2019年8月新版《藥品管理法》和2020年1月，由國家市場監督管理總局頒發的《藥品注冊管理辦法》的出臺，為細胞藥物未來如何按照藥品進行注冊上市提供了一個依據和通道。

圖8??中國藥品審評審批制度的改革

▉??細胞治療監管的“類雙軌制”

我國細胞治療產品目前處在“類雙軌制”的發展階段。“類雙軌制”就是一個細胞治療的產品/技術，既可以按照藥監局通道的生物制品類完成IND后，通過一期、二期、三期的注冊臨床試驗，最后按照藥品進行上市，也可以通過衛健委和藥監局出臺的《干細胞臨床研究管理辦法》，通過兩委局的備案以后在單個中心開展研究者發起的備案的臨床研究。已經有奕凱達和倍諾達兩款CAR-T的產品通過前一種方式成功上市了；對于另一種備案研究做完了以后可能還不能直接應用到臨床，但是研究的數據可以用來在藥監局IND申請時使用，而且藥監局也非常的開放。如果備案研究數據能達到注冊臨床試驗質量，可以免除相應的臨床試驗甚至可以直接申請上市，但前提條件一定是備案的IIT研究數據能夠達到注冊臨床試驗的質量要求，特別是數據的真實性、完整性等要達到相應的要求。

圖9? 細胞治療產品臨床研究的雙軌制

（一）干細胞產品

在類雙軌制的監管辦法下，可以看到有很多細胞治療產品不斷涌現。在干細胞領域也按照IND的注冊申報，目前有40多個干細胞的產品已經獲得受理，其中有28個已經獲得了批準，進入到了注冊臨床試驗階段，也有一些產品在做二期臨床試驗。按照備案的IIT維度來看，現在已經有超過100個干細胞備案的研究機構和超過100個備案研究項目正在開展這種備案的IIT臨床研究。也有一些企業基于通過備案研究做的數據在申請IND時，豁免了部分早期臨床試驗，直接進入到后面的注冊臨床試驗階段。所以，對于特別創新的產品這也可能是一個重要的探索通道。

圖10? 干細胞新藥和備案臨床研究情況

（二）免疫細胞產品

CAR-T或TCR-T產品發展迅猛，大概有70多個產品已經獲得受理，其中有 54個獲批進入到臨床試驗階段，成功率也相當高，特別是現在申請的IND基本上都獲得了默示許可。這幾年細胞藥物的CMC，特別IND階段的CMC，整個產業界的能力和基準水平快速提升，而且有兩個CAR-T產品已獲批上市，實現了中國整個細胞治療或者細胞新藥從零到一的突破。當然還有些產品也正在開展關鍵性臨床試驗，未來幾年內有望獲批上市。

圖11? NMPA受理的CAR-T/TCR-T新藥

總體而言，根據CDE專家的報告來看，目前沒有通過CDE默許許可的項目，大部分問題集中在藥學CMC階段。但是近一年，申請的項目大部分都獲得了默許許可，說明行業內企業在細胞治療CMC水平有較大的提高。

圖12? NMPA受理的其它體細胞藥物

整個行業的發展除了技術和轉化外，也離不開資本市場的推動，這種現象在抗體藥物領域更為明顯。如今，新藥研發仍然是一個高投資、高風險的行業，特別是周期很長，如果僅靠一級市場的投資，特別是在此前主板市場對營利性有嚴格要求的情況下，其實很難獲得持續的投資。投完以后也要考慮資本的退出機制，以前是沒有通道的。近些年來，無論是港股18A的通道，還是科創板的第五類和最近北交所的通道，以及傳統納斯達克通道，允許未盈利的Biotech公司能夠IPO，并且能夠在二級市場持續的募資，以支持產品的繼續研究和轉化，這個資本退出通道的打開對于細胞治療產業能夠持續的發展是非常必要的。

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到目前為止，國內的細胞治療產業有五家公司已經成功上市，整體市值超400多億人民幣。

圖13? 推動未盈利Biotech持續成功上市的資本制度創新

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–03–

未來細胞治療產業鏈發展的挑戰

▉??挑戰一：上游的細胞存儲和設備耗材市場

• 新生兒人口的快速下降，導致細胞存儲的市場開始慢慢的變小；

• 已上市產品大部分用的設備試劑耗材都是國外進口，價格昂貴；

▉??挑戰二：二級市場表現不佳，一二級市場倒掛，“資本寒冬”到來

• 二級市場上Cell治療、IO、Gene Therapy和RMAT上市公司表現不佳；

• 2022年4月以來中國藥企募資明顯降低，環比減少45%，同比減少63%；

• 到2022年4月，港股生物科技指數連續10個月下跌，距最高點已下跌近62%；

▉??挑戰三：靶點扎堆同質化發展與知識產權保護

• 細胞治療領域的靶點扎堆與同質化發展問題。無論是國際還是國內，大家集中的靶點非常一致，例如EGFR,PD1,PDL1,CD19,JAK等；
• 知識產權保護目前階段在我國可能還沒有深入研究或重視。我國雖然專利申請的數量比較多，現在也有一些授權，但真正能夠完完全全保護住自己專利的有多少，是值得深入研究的。出海時面臨的專利訴訟風險非常大，這在美國已經發生過；

▉??挑戰四：技術的更新迭代加速，不分國界

• 發展高科技產品與技術面臨著不同領域的競爭，這就要求領域內的領先企業必須要關注，不僅是中國，而且是國際上的最前沿技術；

▉??全球挑戰五：適應癥拓展與聯合治療

▉??全球挑戰六：從自體到通用型產品的技術瓶頸突破

▉??全球挑戰七：從末線到前線，成為疾病治療新模式？

• 在臨床階段，已上市的一些產品開始慢慢從末線病人向二線甚至一線發展，但該發展不是隨便就能推動，充滿了挑戰；

• 此外，產品由末線向前線的發展，對資金的投入、團隊的運營以及整個過程的監管具有很大挑戰；

▉??全球挑戰八：中國有經驗的細胞治療臨床試驗/研究醫生

• 無論是在干細胞領域還是CAR-T領域，整個中國目前比較缺乏有細胞治療臨床研究經驗的醫生；

▉??挑戰九：CMC和商業化

• 新藥研究是一個高風險、高投入、高回報、長周期的過程，每一步都需要按照現有的相關法規和實驗去嚴格驗證，這對細胞治療產品同樣如此，不同的階段需要專業的研究團隊來驗證，只有這樣才能將產品從最早的Discovery階段推向上市，中間的CMC過程是一個持續改進的過程，該過程充滿了挑戰。

• 商業化階段要以終為始，做產品前一定要判斷是什么是真正的未被滿足的臨床需求，而不能盲目的去研發。同時細胞治療產品與患者打交道次數多，目前價格昂貴，因此更多的是提供服務，而不僅僅單純是銷售產品，所以整個流程需要更用心的經營。

▉??挑戰十：類雙軌制 or 中國版的RMAT/ATMP

• 目前的類雙軌制比較適合我們的國情，未來如果想要進一步提高細胞治療產品IND和轉化的速度，可以參考成熟國家的快速通道，例如FDA的RMAT和歐盟藥監局的ATMP，希望我們國家監管部門有專門針對這類產品的通道來加速產品在注冊以及臨床轉化的過程。

總結而言，細胞治療產業的發展需要打造一個生態系統，因為細胞治療產業的技術是走在前面的，特別需要政產學研醫再加上資本和媒體一起來推動，在這個過程中有很多的環節需要不同領域的人才積極加入進來，一起推動它的轉化。

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文末小結

▉??全球細胞治療產業發展現狀

細胞治療產業發展漫長，需要技術的持續突破與積累。目前全球主要國家紛紛出臺相應政策來支持細胞治療產品的開發，同時細胞治療領域不斷增長的投資，推動了細胞基因治療企業的迅猛發展。

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盡管以CAR-T為代表的細胞治療產品價格高昂，但是得益于需求，細胞治療產品在全球市場上的銷售額仍不斷增長。目前細胞治療領域主要聚焦在腫瘤領域，導致了賽道的擁擠，未來拓寬細胞治療產品的適應癥范圍對創新藥而言不失為一個便捷的方向。

▉??中國細胞治療產業發展的歷史機遇

目前，隨著中國藥品審評審批制度的改革創新，以及資本市場的推動，為中國的細胞治療產業發展提供了歷史機遇，促進了國內細胞治療產業的迅猛發展。

▉??未來細胞治療產業鏈發展挑戰

中國細胞治療產業快速發展的同時，也面臨著諸多挑戰，包括材料、技術、資金、人才以及政策等多方面，未來如何能夠更好的克服存在的挑戰是值得思考和探究的問題。

?張宇博士??

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張宇博士，中源協和細胞基因工程股份有限公司副總經理，首席科學官，中源藥業CEO。北京航空航天大學生物醫學工程學士、空間生命科學碩士，德國海因里希海涅杜塞爾多夫大學（Heinrich-Heine-Universit?t Düsseldorf）干細胞與再生醫學專業博士，天津醫科大學雙聘教授，國家干細胞產品產業化基地研究員，高級工程師。曾任頤昂生物科技（北京）有限公司總裁兼首席執行官，中源協和總裁助理、Biotechnology TransferCenter of VCANBIO USA 研發副總等。在德國期間曾任德國波恩科技大學講師、德國宇航局亥姆霍茲中心助理研究員和意大利帕勒莫大學訪問學者等。主持或參加了國家科技部重點研發專項、歐盟 EU、德國教育科技部 BMBF、德國研究基金會 DFG 等資助的細胞技術相關研究項目，累計在干細胞與再生醫學領域發表高水平 SCI 論文十余1篇，發明專利若干項。

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目前擔任德國干細胞協會會員，國家干細胞與再生醫學產業技術創新戰略聯盟副秘書長，湖北省干細胞臨床研究專家委員會委員，云南省干細胞臨床研究專家委員會委員，天津市干細胞再生醫學轉化企業重點實驗室主任，天津市血液細胞治療技術企業重點實驗室主任，中國細胞生物學學會會員，德國萊茵論壇理事，同寫意新藥英才俱樂部理事，同寫意細胞基因治療俱樂部發起人兼秘書長，《藥學進展》雜志等編委，Current Stem Cell Research&Therapy 等雜志的審稿人。入選天津 131 人才計劃，3551 光谷人才計劃，首批 A 類天津綠卡獲得者。