CAR-T細胞療法是免疫治療中引人注目的一支。自Eshhar首次將CAR設計引入到T細胞中并在卵巢癌、腎癌、淋巴瘤以及神經母細胞瘤中取得不錯的治療反應后，CAR-T細胞療法正式進入人們的視野，此后共刺激受體的加入使得CAR-T細胞療法在臨床上嶄露頭角，并最終成為21世紀耀眼的抗癌療法之一。 針對如此重大的科研進展，中國同樣在不斷實現彎道超越。自2013年中國開展了首個CD20-CAR-T細胞療法臨床試驗以來，中國CAR-T細胞治療技術發展突飛猛進，此后不到8年，中國就迎來了首款CAR-T細胞療法上市。在2022年末，我們一起回顧下中國CAR-T細胞療法的過去、現在以及未來，看看中國CAR-T細胞現狀，取得的突破性進展，以及未來發展面臨的挑戰。 該文章報道封面 | 圖片來源：《柳葉刀·血液學》雜志官網 中國CAR-T細胞療法臨床試驗總覽 截止2021年11月15日，中國的CAR-T細胞療法臨床試驗注冊項目已經達到了714項，其中在中國臨床試驗中心（CDE）注冊的臨床試驗項目共計有204項；正在進行的臨床試驗項目有320項，大多數（70%）處于1期或者1/2期的臨床試驗階段。CAR-T細胞療法的研發中心主要位于中國的東部沿海經濟城市，包括北京（84項）、廣東（65項）、浙江（65項）、江蘇（59項）以及上海（54項）。 中國CAR-T細胞臨床試驗項目年份對比，中國CAR-T細胞療法研發地域以及臨床試驗分期數據圖 | 圖片來源：CAR T-cell therapies in China: rapid evolution and a bright future 與全球CAR-T細胞療法的應用分布類似，中國的CAR-T細胞療法主要針對血液系統惡性腫瘤，尤其是B細胞系惡性腫瘤。除了血液惡性腫瘤之外，中國也在積極探索其他的臨床研究，有119項CAR-T細胞臨床試驗應用于肝癌、胰腺癌和腦癌等實體腫瘤治療。 在癌癥治療領域之外，中國CAR-T細胞療法在自身免疫性疾病（包括紅斑狼瘡、硬皮病、腎炎、干燥綜合征、視神經脊髓炎譜系障礙等）、傳染性疾病（艾滋病、EB病毒以及新冠病毒）以及罕見血液疾病PHEMS綜合征等疾病領域也進行了開拓性的臨床研究，并取得了不錯的治療進展。 中國CAR-T細胞療法在臨床治療中的應用，除了癌癥治療之外，也在其他多種疾病治療中進行了探索 | 圖片來源：CAR T-cell therapies in China: rapid evolution and a bright future 時至今日，中美兩國已經成為全球范圍內最大的兩個CAR-T細胞療法研發中心，并且中國的臨床試驗項目數量已經超越美國，中國成為世界上CAR-T細胞療法在研臨床試驗數據最多的國家；中國目前已經接受了32家中國生物制藥公司提交的73個CAR-T細胞療法臨床治療藥物申請。截至2022年底，中國已經有2款CAR-T細胞療法獲批上市用于臨床治療。 CAR-T細胞療法蓬勃發展的關鍵驅動因素 規范化管理推動細胞療法的蓬勃發展。在《中華人民共和國國民經濟和社會發展第十三個五年規劃綱要（2016~2020）》中，明確提出擴大基因組學和其他生物技術在生物醫學研究領域的應用；隨后2016年11月29日《“十三五”國家戰略性新興產業發展規劃》中，明確強調希望加快包括細胞治療在內的生物技術產業的創新和發展。此后國家藥品監督管理局（NMPA）正式將細胞治療產品定義藥物按照相應進行上市，推動了細胞治療產品的商業化。 此后NMPA于2017年底發布了更為詳細的《細胞治療產品研究與評價技術指導原則》（試行）；2019年，經過NMPA協商，中華人民共和國國家衛生健康委員會發布了《體細胞治療臨床研究和轉化應用管理辦法（試行）（征求意見稿）》，允許通過醫療單位在提交藥品審理前以臨床前研究獲取數據支撐藥物注冊（即常說的“雙軌制”），加快了中國細胞治療產品的開發。（推薦閱讀：中國基因療法和細胞療法發展現狀如何？雙軌制下的蓬勃發展） 除了政策扶持外，大量資金的投入也促進了CAR-T細胞治療行業的發展。香港證交所允許生物技術公司在實現盈利前滿足特定條件下可以上市；中國A股在2019年開創了科創板北京證券交易所也鼓勵和允許未盈利科技公司上市。這些開放性的政策都推動了細胞治療公司的發展，讓這些創新型的公司有了主要的融資渠道。 從2018年到2021年，中國細胞治療公司累計籌集了237億美元的資金，復合年增長率為45%。在足夠的研究資金的支持下，中國的細胞治療公司發展迅速；與美國研究機構申請并占據大多數專利相比，中國CAR-T細胞療法相關專利申請數量最多的前10位公司中有9家是私營公司。 中國CAR-T細胞治療行業的資金支持和企業發展 | 圖片來源：CAR T-cell therapies in China: rapid evolution and a bright future 不得不提到的一點是，中國有著14億人口，在過去的15年間，中國患者對臨床試驗的了解和接受度不斷增加，愿意參與到臨床試驗的患者的數量也不斷增加。臨床試驗的加速發展促進了藥物研發進度和上市流程。 資金、人員、政策以及臨床試驗的參與度共同推動了中國CAR-T細胞療法的飛速發展，那么在這飛速發展的時段里，中國CAR-T細胞療法也迎來了多項研究突破。 血液腫瘤再進一步：雙靶點CAR-T療法顯神威 在癌癥治療領域，一方面，需要積極探索新的癌癥治療靶點；另一方面，需要防止癌癥患者出現治療后靶點丟失進而導致復發，中國在這兩方面都取得了不錯的進展。 在過去的2018年~2021年間，中國探索并開發了用于癌癥治療的CD5和CD7治療靶點；為防止治療后靶點丟失，中國突破性地開發出雙靶點CAR-T細胞療法，通過針對癌細胞的兩個靶點進行靶向可以更加精準的靶向癌細胞，有效防止抗原丟失帶來的癌癥復發，并在多種晚期血液癌癥治療中取得了突破： 在一項BCMA-CD38-CAR-T細胞療法治療復發或難治性骨髓瘤患者的臨床試驗中，23例接受治療的患者中有20例獲得了臨床反應，患者的總體緩解率更高，嚴格完全緩解持續時間更長； 另外一項CD20-CD19-CAR-T細胞療法治療復發或者難治性B細胞非霍奇金淋巴瘤患者治療中，接受治療的25名患者中有21例獲得了完全緩解，完全緩解率超過大多數單靶點CAR-T細胞療法； 在一項急性髓系白血病臨床試驗中，接受創新性的CLLL-CD33-CAR-T細胞療法的9名患者中，有7名患者出現了完全緩解。 中國CAR-T細胞療法在血液系統癌癥治療靶點的探索 | 圖片來源：CAR T-cell therapies in China: rapid evolution and a bright future 邁進實體瘤：CAR-T細胞療法多點開發 說完了血液腫瘤，我們再來看看中國CAR-T細胞療法在實體瘤治療領域的研究進展。盡管全球范圍內尚沒有針對實體瘤治療的CAR-T細胞療法上市，但是世界各國均在此領域不斷積極探索和研究，其中中國也取得了多項研究進展突破。 中國CAR-T細胞療法在實體瘤治療靶點的探索 | 圖片來源：CAR T-cell therapies in China: rapid evolution and a bright future 全球首個針對GPC3-CAR-T細胞治療肝癌項目 在實體瘤治療領域，中國取得了多個CAR-T細胞療法的“世界第一”，其中就包括全球第一個針對GPC3-CAR-T細胞療法的臨床試驗。在本次治療中，2個GPC3表達陽性的晚期肝癌患者接受了治療，治療后患者出現了部分緩解，而且總體平均生存時間顯著延長。 全球首個進入確認性2期臨床試驗的CAR-T細胞療法 中國在胃腸道腫瘤中也取得了突破性進展，包括在全球范圍內首個進入2期確認性臨床試驗的針對Claudin 18.2-CAR-T細胞療法，針對胃腸道腫瘤實現了突破，接受治療的患者取得了良好的治療效果。 第一個針對人體膠質母細胞瘤的CAR-T細胞療法實驗 中國在腦細胞瘤治療領域也取得了進展。針對epha2重定向的CAR-T細胞療法已經完成了首個針對復發性膠質母細胞瘤的人體臨床試驗。 中國還完成了世界上第一個通過CRISPR技術編輯T細胞PD-1通路以用于轉移性非小細胞肺癌的臨床試驗。 而在這些臨床研究之外，中國的多項CAR-T細胞療法的臨床前研究在乳腺癌、甲狀腺癌等治療領域也取得了不錯的進展。 在癌癥治療之外，中國研究團隊也在積極嘗試其他疾病治療領域的探索，例如用于治療系統性紅斑狼瘡的抗CD19-BCMA-CAR-T細胞療法，用于治療艾滋病的HIV-LGP120的CAR-T細胞療法。毫無疑問，這些研究拓寬了CAR-T細胞治療的可能應用范圍，有助于加速細胞治療進一步發展。 隨著CAR-T細胞療法臨床試驗的開展，人們逐漸意識到了CAR-T細胞療法在不同疾病中的治療潛力，而如何提升CAR-T細胞療法的有效性和安全性成了全世界范圍內科學家們探索的方向。其中，中國科學家們做出了不少貢獻。 提升CAR-T細胞療法之路：增強CAR基礎功能 CAR技術的基礎改進是提升CAR-T細胞療法治療效果的一個可靠途徑。在這方面中國科學家探索了多種路徑。 首先，則是設計具有第三代共刺激信號的CAR技術。在一項研究中，中國研究人員設計了新結構域的第三代CAR，增強了CAR-T細胞抗白血病的效果，還直接根除了髓外白血病細胞。 增強CAR-T細胞治療效果的中國探索的幾個重要路徑 | 圖片來源：CAR T-cell therapies in China: rapid evolution and a bright future 其次，則是改善CAR-T細胞避免受到免疫檢查點的抑制而降低治療活性。使用CRISPR技術阻斷PD-1/PD-L1通路，可以增強CAR-T細胞的抗免疫抑制能力和抑制腫瘤生長的能力。 第三種改進則是通過其他生物修飾來增加CAR-T細胞的抗腫瘤特性，比如通過納米光敏材料破壞腫瘤微環境的物理屏障；通過阻斷CAR-T細胞的泛素化使其產生更強的抗腫瘤作用以及持續活性。 第四個提升療效的改進措施為改善CAR-T細胞療法的聯合用藥策略，和放化療藥物、靶向藥物等聯合使用。在一項小鼠臨床試驗模型中，CAR-T細胞療法聯合索拉非尼治療肝細胞癌小鼠，成功延長了小鼠的存活時間。 第五個改進則是探索出了新的細胞體外培養方案。比如通過IL-7和IL-15可以選擇性擴增幼稚T細胞和中央記憶T細胞，這使得培養出來的CAR-T細胞有更好的增殖特性，以及更優越的抗腫瘤活性；再比如在一項突破性的研究中，中國團隊直接將CAR-T細胞的制備時間從2周左右縮短到1天，并且在抗腫瘤方面也體現出了良好的安全性和治療效果。 第六個則是通過“雞尾酒療法”改善CAR-T細胞治療效果。在一項試驗中，通過連續輸注CD19-CAR-T細胞和CD22-CAR-T細胞，成功提高了復發或者難治性B細胞急性淋巴細胞白血病患者的長期緩解率，而且可以通過防止抗原逃逸延長CAR-T細胞長期緩解的持久性；在另外一項研究中，初步證實同時輸注CD19-CAR-T細胞和BCMA-CAR-T細胞可以有效治療復發或者難治性多發骨髓瘤患者。 提升CAR-T細胞療法之路：實現CAR-T細胞精準調節 提升CAR-T細胞療法，不僅要提升治療效果，還需要降低CAR-T細胞療法治療后的副作用，而嚴重的不良反應事件是阻礙CAR-T細胞療法廣泛應用的重要因素之一，在這方面中國進行了多項研究探索，其中精準調節和控制CAR-T細胞活性就是重點探究路徑之一。 在CAR-T細胞上安裝“開關”是一個常見的策略，引入抗體或者小分子可以實現CAR-T細胞功能的精確開啟和關閉。在一項研究中，中國研究人員設計了一種FITC-HM-3的雙功能分子，不僅可以提升CAR-T細胞識別和分辨癌細胞以及正常細胞的能力，還可以控制CAR-T細胞的活性和細胞殺傷作用；在另一項研究中，研究人員使用TITC-葉酸的偶聯物設計了一個中間開關，可以增加或者降低CAR-T細胞在肺癌治療中的殺傷作用。 通過給CAR-T細胞裝上開關以控制其殺傷作用，實現精準調控可以有效降低副作用的發生 | 圖片來源：CAR T-cell therapies in China: rapid evolution and a bright future 除此之外，在CAR-T細胞中加入“自殺開關”也是一個常見的選擇。在一項研究中，研究人員將搭載iCasp9自殺的基因導入到CAR-T細胞中，使得研究人員可以消除異常激活的CAR-T細胞；另一項研究中，研究人員將帶有RQR8的自殺基因導入到了CAR-T細胞中，以實現對CAR-T細胞激活的控制。總而言之，對CAR-T細胞進行精確調控是中國下一代CAR-T細胞設計的重要發展方向之一。 提升CAR-T細胞療法的有效性和安全性之后，需要探索的是如何讓更多人可以接觸到CAR-T細胞療法。自體CAR-T細胞療法是定制化醫療服務，價格昂貴、很難規模化生產。為了有效地擴大適應范圍，就不得不面對新的挑戰。那么在擴大其適用范圍降低成本上面，中國又有了哪些創新之舉呢？首先，我們需要了解已上市的多款CAR-T細胞療法制備采取自體T細胞制備的缺點。 自體CAR-T細胞療法的挑戰 已經獲批上市的CAR-T細胞療法均是采用自體T細胞，采用自體T細胞的好處之一是自體細胞可以避免出現自身的免疫排斥，但是從患者自身提取T細胞是個性化的藥品制備流程，這對于藥物商品化來說存在多項挑戰： 首先，部分患者難以產生足夠的、高質量可以用來擴增的自體T細胞，尤其是經歷過大量預處理化療的患者； 其次，從患者自身提取T細胞是高度個性化的治療方式，限制了藥物的大規模生產，使得制備價格高昂； 最后，需要現取現制備，約需要1~2周的時間，很多危重癥患者可能沒有足夠的時間等待藥物制備完成。 由于以上的種種挑戰，CAR-T細胞療法可及性降低，由此帶來的最直觀的體現就是CAR-T細胞療法高昂的價格：目前國外上市的CAR-T細胞療法定價均超過200萬；在中國上市的兩款CAR-T細胞療法的定價也超過了100萬，很顯然這樣的價格對大多數人都是難以接受的。 于是人們開始探索降低CAR-T細胞療法成本可以使其大量制備的新型CAR-T細胞治療技術，由此，誕生了一項新的技術：異體CAR-T細胞治療技術。 中國異體CAR-T細胞療法的探索之路 異體CAR-T細胞療法，簡單來說是通過從健康供體體內分離并提取出合格的T細胞或者通過干細胞誘導分化出功能性T細胞，以解決CAR-T細胞制備原材料的問題，并且可以提前大規模制備，降低成本的同時降低治療前所需要的時間，這種供體來源的CAR-T細胞療法被稱為通用型CAR-T細胞（UCAR-T）療法，中國在這方面取得了不錯的進展。 UCAR-T細胞療法 在一項一期臨床試驗中，6例復發或難治性B細胞急性淋巴細胞白血病患者，有5例(83%)患者在UCAR-T細胞治療后28天出現完全緩解，其中1例患者出現了3級細胞因子釋放綜合征。在另一項研究針對復發或難治性B細胞急性淋巴細胞白血病的臨床試驗中，6名患者接受治療后有5名患者接受治療后緩解。 UCAR-T細胞療法構造 | 圖片來源：CAR T-cell therapies in China: rapid evolution and a bright future 由于患者輸注的T細胞并非來源于患者自身，因此免疫系統可能會對這些免疫細胞產生排斥反應從而導致患者出現移植物抗宿主病（GVHD），而GVHD是阻礙UCAR-T細胞廣泛應用的主要挑戰之一；而上面兩項中國研究都對UCAR-T細胞進行了處理，患者均未出現GVHD，在安全性上有了進一步提升。 多能干細胞來源細胞療法 除了從現有的供體來源獲取細胞，還可以通過對誘導多能干細胞（iPSCs）或者胚胎干細胞進行基因編輯從而誘導分化出對應的具有功能性的免疫細胞，進而用以制備對應的CAR-T細胞。 從健康供體中獲取對應的細胞誘導分化產生IPSC細胞，再進一步誘導分化產生對應的免疫細胞，可以用于生產CAR-T細胞、TCR-T細胞、CAR-NK細胞等細胞療法 | 圖片來源：CAR T-cell therapies in China: rapid evolution and a bright future 在iPSCs衍生的免疫細胞療法開發中，中國學者取得了穩步發展。在一項研究中，中國研究團隊開發出了一個全新的兩步誘導法，可以將iPSCs直接誘導分化出對應的功能性T細胞，在隨后制備的CAR-T細胞實驗中證實這種誘導產生的T細胞具有和正常細胞相同的、可以誘導產生免疫反應的完整功能。 中國力量：探尋更安全、更有效、更便宜CAR-T細胞療法 中國的經濟和社會發展促進了生物技術創新和研究進步，醫療保健系統的完善以及政府新政策的鼓勵推動了細胞治療技術從實驗室走向臨床。而隨著科學研究和臨床試驗的進展，中國的CAR-T細胞療法在改善靶點選擇、增強治療效果、精確調控CAR-T細胞、合成生物學以及探索通用型CAR-T細胞療法的道路上，都取得了不俗的進展。 我們有理由期待在不久的將來，中國CAR-T細胞療法的不斷創新不僅有望提升免疫細胞療法在國內的臨床應用，還將造福全球的癌癥患者。
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