中國基因治療發展史

基因治療的概念是在20世紀70年代初提出來的，最初的概念是引入一個正常的基因來取代一個突變基因，雖然現在有更多的替代方法，如基因編輯和堿基編輯，但它仍然是我們高度依賴的主要策略之一。

2012年歐洲批準Glybera，這是西方國家首個基因治療產品，也是全球首個針對基因疾病的基因治療。盡管Glylbera在商業上并不成功，但它打開了基因治療的大門。在隨后的幾年里，一些基因治療產品陸續涌入市場，Strimvelis于2016年在歐洲獲得批準，CAR-T療法（Kymriah和Yescarta）和Luxturna分別于2017年獲得美國食品和藥物管理局（FDA）的批準。

中國很早就接受了基因治療，中國的第一個基因治療臨床試驗可以追溯到1991年，距離1990年美國國立衛生研究院（NIH）首次進行基因治療僅一年。此外，中國在2003年批準了世界上第一個基因治療產品Gendicine，Gendicine是一種具有p53的溶瘤腺病毒，用于治療晚期頭頸癌。第一個CRISPR臨床試驗也在中國進行。中國的基因治療既有國際共同點，又有自己的特點。

血友病

中國血友病患病率為每10萬人3.6人，男性患病率為5.5/10萬，低于普遍報告的全球流行率——每10萬人10人。然而，考慮到我國人口眾多，這是影響眾多家庭的最具影響的遺傳病之一。

1991年，在中國進行了血友病B（HB）基因治療的臨床試驗，這是繼美國ADA-SCID試驗后僅一年的世界上第二次人類基因治療試驗，也是第一次人類血友病基因治療試驗。血友病A（HA）和HB是嚴重的X連鎖出血性疾病，主要影響男性。HA和HB分別由血液中因子VIII（FVIII）或因子IX（FIX）的缺陷或減少引起。

血友病基因治療在二十一世紀取得了迅速的進展。然而，在我國，從1991年開始，到現在還沒有進一步的血友病臨床試驗。目前，clinialtrials.gov上登記有兩項臨床試驗，一項由天津市血液病醫院研究所發起，采用單劑量靜脈注射BBM-H901的AAV載體進行HB基因治療（NCT04135300），目前正在招募3名參與者。另一項深圳市遺傳免疫醫學院發起，慢病毒FVIII基因修飾HSPC移植HA試驗（NCT03217032），但臨床試驗至今仍處于未招募狀態。目前，重點仍集中在基礎研究工作。

β地中海貧血

引起血紅蛋白β-珠蛋白鏈表達減少或消除的突變可導致β-地中海貧血。目前，已經鑒定出200多種影響人類β-珠蛋白基因的突變。在中國，由β-珠蛋白基因內含子2的654位核苷酸C到T替換引起的β654地中海貧血是最常見的形式，約占β-地中海貧血病例總數的五分之一。β地中海貧血在中國南部包括廣西、廣東和海南省最為流行。特別是在廣西，有20-31.5%的人口是地中海貧血基因攜帶者。

從美國和歐洲的臨床試驗來看，β-地中海貧血的基因治療在安全性和有效性方面取得了巨大成功。然而，β地中海貧血基因治療在我國尚處于起步階段。關于β-地中海貧血基因治療的療效，還沒有公開的臨床數據，甚至臨床前研究的數量也非常有限。

體細胞基因編輯的臨床試驗

體細胞基因編輯通過治療遺傳病、傳染病和獲得性疾病，在體內顯示了它的潛力?；蚓庉嫷呐R床試驗從ZFN開始，ZFN首次應用于“柏林病人”的HIV體外基因治療。ZFN的試驗現已擴展到血友病、法布里病、MPS II和珠蛋白營養不良。2019年，美國FDA批準了基因編輯臨床試驗（NCT03872479），使用EDIT-101對遺傳性嚴重視網膜營養不良Leber先天性黑矇10型（LCA10）進行體內治療，EDIT-101是第一個體內CRISPR試驗。

在中國，迄今為止所有的基因編輯試驗都是基于CRISPR導向的體外策略。來自四川大學的LU等人首次在臨床試驗中使用CRISPR敲除自體T細胞上的PD-1，目的是治愈非小細胞肺癌（NCT02793856）。根據最近公布的數據，12名患者接受自體PD-1編輯的T細胞輸注，植入PD-1陰性T細胞似乎是安全的。杭州市腫瘤醫院開展的另一項試驗采用了相同的策略，治療晚期食管癌患者（NCT03081715）。然而，本試驗的臨床結果尚未發表，因此很難評價其安全性和有效性。最近，Xu等人報道使用CRISPR敲除HSPC中的CCR5受體基因，并將其移植到同時患有HIV和急性淋巴細胞白血病的患者身上。盡管沒有證據表明對HIV有治療作用，但該研究首次在人類證據中表明CRISPR至少在19個月的隨訪期間是安全的，這可能會鼓勵使用CRISPR編輯的HSPC進行其他體外基因治療，如β-地中海貧血和鐮狀細胞疾病。

人類胚胎的基因編輯

2015年，Huang等人報道了人類胚胎中第一個CRISPR基因編輯。為了減少倫理壓力，他們使用了三原核（3PN）合子，這種合子有一個卵母細胞核和兩個精子核，與植入后的自然流產有關。他們發現CRISPR能高效切割人類胚胎中的內源性β-珠蛋白基因（HBB）。重要的是，這項研究還表明，人類胚胎中的基因編輯遠未成熟，已編輯胚胎的高脫靶率和嵌合體率也很高。

然而，2018年，南方科技大學的副教授賀建奎用CRISPR對人類胚胎進行基因編輯，目的是制造基因編輯的嬰兒。這是在科學和道德層面上都非常嚴重的不當行為。他的行為引起了國際社會的激烈批評，并受到政府、中國科學界和民眾的強烈譴責，改變生殖細胞將不可逆轉地改變人類基因庫，違反了現行國際規范和中國現行法規。最后，他在2019年12月因此被判刑3年。顯然，有必要建立一個更廣泛的國際框架來管理人類基因組編輯。

溶瘤病毒

2003年，我國批準了世界上第一個基因治療產品Gendicine。兩年后的2005年，上海三威生物科技公司開發的另一種溶瘤病毒Oncorine（rAd5-H101）被中國食品藥品監督管理局（CFDA）批準用于治療晚期鼻咽癌。然而，根據clinicaltrial.org上的公開信息，從那時起，溶瘤病毒在中國的臨床試驗就中斷了。直到2019年，三個臨床試驗才開始積極招募。其中，有兩項是I期研究，旨在評估表達GM-CSF的減毒HSV-2作為單一藥物或與PD-1抗體聯合使用的安全性和有效性（NCT03866525和NCT04386967）。OV在中國停止的臨床試驗反映出，自Gendicine以來，OV的療效一直沒有得到根本改善，直到最近。

朗信生物

朗信生物科技有限公司（Innostellar Biotherapeutics Co.,Ltd）是一家致力于基因治療創新藥研發制造及商業化的全球化企業。公司目前關注在遺傳性疾病的基因治療領域（眼科、罕見病、單基因遺傳疾?。延卸鄠€管線產品研發及工業化技術開發基礎。

信念醫藥

信念醫藥創立于2016年9月，是一家集基因治療藥物研發、生產和臨床應用為一體的高科技企業。BBM-H901注射液是信念醫藥開發的一款AAV基因治療藥物，旨在通過靜脈給藥將人凝血因子IX（Factor IX，FIX）基因導入血友病B患者體內，從而提高并長期維持患者體內凝血因子水平，以期達到“一次給藥、長期有效”的治療及預防出血效果。BBM-H901注射液藥物的設計采用了肝靶向性血清型和高效基因表達盒，目前已進入臨床階段。

中因科技

北京中因科技是一家專業從事遺傳性眼病臨床基因診斷、生育預防和基因治療藥物研發的國家高新技術企業，也是國內率先進行眼科基因治療藥物研發的企業。2021年8月13日，美國食品和藥品監督管理局(FDA)已授予其在研原創新藥“重組人CYP4V2基因腺相關病毒注射液”（ZVS101e注射液）孤兒藥資格認定，用于治療結晶樣視網膜色素變性(BCD)。

芳拓生物

方拓公司由泓元資本與奧博資本共同發起設立，公司致力于建立具有拓展性的、規?；蛑委熕幬镅邪l平臺，研發和生產高質量的、患者可負擔的rAAV載體基因治療產品，滿足全球患者一針治愈的臨床治療需求。公司產品線覆蓋眼科、血液、遺傳代謝性疾病、神經肌肉等多個疾病領域。

紐福斯

2021年7月，眼科疾病的基因治療公司紐福斯宣布，中國首個臨床階段的眼科體內腺相關病毒(AAV)基因治療藥物NR082（NFS-01）用于ND4線粒體基因突變引起的Leber遺傳性視神經病變（LHON）第一階段臨床試驗在中國完成首例患者入組及給藥。NR082是國內首個獲得臨床試驗許可的眼科體內AAV基因治療藥物，并已于2020年9月獲得美國FDA孤兒藥認定，為該產品加速國際化開發奠定了基礎。

輝大基因

輝大基因成立于在2018年，致力于通過創新的CRISPR基因編輯技術研發單基因罕見疾病和威脅人類健康的慢性病的基因替代和基因編輯等基因治療藥物。2021年5月，輝大基因完成4億元B輪融資。目前輝大基因擁有三大研發平臺：基因編輯平臺、遞送載體平臺、動物模型平臺。

博雅輯因

博雅輯因是一家以基因組編輯技術為基礎，針對多種疾病加速藥物研究并開發創新療法的生物醫藥企業，在2020年10月順利完成4.5億元人民幣的B輪融資。2021年4月21日，博雅輯因宣布順利完成4億元人民幣的B+輪融資。本輪融資資金將被用于繼續推進公司以基因編輯技術為基礎的產品管線的臨床轉化，并推動公司的產業化發展。

中吉智藥

中吉智藥是一家集基因治療創新藥物的研發、生產、銷售為一體的生物制藥企業，在基因表達調控和基因治療領域擁有超過20年的深厚底蘊，已布局多個罕見遺傳病基因治療項目。2021年10月，公司已經完成Pre-A輪數千萬元人民幣融資，投資方為其瑞佑康。融資款項用于推動并完成RDEB基因治療IIT研究，以及β-地中海貧血基因治療的IIT研究。

鼎新基因

上海鼎新基因科技有限公司由生物制藥領域資深管理團隊和科學家團隊聯合創立，創始團隊均有15+年生物醫藥及基因治療相關研究經驗。作為一家以基因治療藥物研發為核心的生物醫藥創新研發企業，致力于打造國際一流的基因治療研發平臺，并不斷開發First-in-class及Best-in-class基因治療藥物。

嘉因生物

杭州嘉因生物科技有限公司（簡稱“嘉因生物”）成立于2019年7月，位于杭州省級醫藥港小鎮，是一家致力于面向全球市場提供安全有效基因療法的創新藥企。其不僅在研發管線、技術平臺等方面具有差異化的競爭優勢，在病毒生產工藝及大規模量產方面更是具備國際領先的水平。

九天生物

九天生物醫藥（上海）有限公司（Geneception）成立于2019年，聚焦世界前沿的基因和細胞治療領域，立足中國，放眼全球。針對罕見病及癌癥治療領域，推動新藥研發與上市，滿足病患需求。據悉，九天生物A輪總融資金額1.5億美元。

諾潔貝生物

諾潔貝生物成立于2020年3月，由基因治療領域資深的科學家、企業家聯合創立，致力成為具有國際影響力的全球領先的基因治療公司。2021年4月，蘇州諾潔貝生物技術有限公司已完成3000萬美元A輪融資，此輪融資主要用于諾潔貝生物多款基因治療管線的臨床產品的準備和cGMP生產車間的建設。

鼐濟醫藥

鼐濟醫藥是一家集基因治療藥物研發、生產和臨床應用為一體的高新技術企業，成立之初已完成近億元融資，致力于通過國際前沿的基因治療技術，為多種遺傳疾病和癌癥加速藥物研究以及開發創新療法。擁有一支具備豐富的基因治療和細胞治療研發經驗的專業管理團隊，團隊在基因治療技術、藥物開發與生產、臨床研究以及注冊申報等各個重要環節均擁有豐富經驗。

珠海貝斯昂科

貝斯生物于2021年4月正式成立。該公司由在生物醫學領域具有20年臨床醫生、科研、創業、和風險投資經驗的徐天宏博士發起創立，專注于研發新型基因編輯NK細胞治療產品及基因治療產品。貝斯生物近日完成近億元天使輪融資，該輪融資資金將主要用于貝斯生物獨特的基因編輯NK平臺及基因治療平臺的升級、產品研發、專利池的構建以及相關團隊建設。

吉凱基因

吉凱基因設立至今，一直利用RNAi等技術，開展藥物靶標發現及其衍生業務。公司業務覆蓋靶標篩選及驗證、抗體藥物及基因治療/細胞治療藥物的臨床前研究以及I期臨床研究等藥物開發流程中的源頭創新階段。目前公司通過自主創新研究已主要開發了15個進入IND研究階段的新藥研發項目，其中7個已許可或轉讓，公司仍在繼續開發的項目中有1個進入IND申請階段。

至善唯新

至善唯新成立于2018年，是一家專注rAAV基因藥物研發與生產的基因治療企業，治療領域涵蓋血液疾病、罕見病等。2021年2月，至善唯新宣布完成數億元人民幣A輪融資。

北京合生基因

2020 年 11 月 27 日，合生基因宣布其基于國內原創的合成生物技術開發的首款基因治療產品 SynOV1.1 獲得美國 FDA 臨床試驗許可，用于治療包括中晚期肝癌在內的甲胎蛋白（AFP）陽性實體瘤。

邦耀生物

公司科學家團隊在基因編輯工具開發和基因治療地中海貧血領域，已經持續取得一系列突破性進展，利用基因編輯技術重新開啟胎兒期的γ珠蛋白的表達，代替有缺陷的β珠蛋白，期待成為治愈地貧患者的治療方案之一。

新芽基因

新芽基因成立于2020年7月，由何春艷博士和常興博士聯合創立。2021年7月，蘇州新芽基因生物技術有限公司宣布已完成數千萬人民幣Pre-A輪融資。

目鏡生物

上海目鏡生物醫藥科技有限公司是一家專注于基因工程化定向進化技術開發新型AAV外殼用于眼科疾病基因治療技術和產品研發的創新公司。作為一家創新型生物醫藥企業，公司致力于為全球眼科疾病患者帶來光明。目鏡生物具有豐富的AMD及其他眼科疾病基因治療產品臨床前研發經驗，目前已有一款AMD基因治療的候選藥物。

丹瑞生物

上海丹瑞生物醫藥科技有限公司是一家臨床階段的創新型生物醫藥公司，成立于2018年4月。丹瑞中國自成立之初便一直推動普列威（Provenge）在中國的上市，并致力于將丹瑞美國前沿的免疫細胞治療技術轉移到中國。丹瑞中國希望將自身經驗服務于行業，打造中國細胞和基因治療的產業化加速器。

此外，藥融云數據（www.pharnex cloud.com）顯示，目前還有領諾醫藥、神拓生物、上海渤因生物、克睿基因、恒瑞醫藥、安龍生物、天澤云泰、和度生物、星明優健(UgeneX Therapeutics)、本導基因、錦籃基因、正序生物、康璟生物（AccuGen）、ASCTx、人福醫藥、北海康成、北京諾思蘭德生物、瑞風生物、NeuExcell Therapeutics、勁威生物、華大吉諾因、信立泰、康霖生物、華藥康明、荷塘生華、繼景生物、吉脈基因等企業致力于基因治療相關新藥開發。

中國科學家早在上世紀80年代末90年代初就開展了基因治療的基礎研究和臨床試驗。基因治療監管政策最早于1993年出臺，到目前為止，監管政策的演變大致可以分為三個階段。

第一階段（二十世紀末）

1993年，國家科委頒布了《基因工程安全管理辦法》，但這一規定并未對基因治療做出具體規定。同年，衛生部藥監局發布了《人體體細胞治療與基因治療臨床研究質量控制要點》，為基因治療提供了具體的質量控制指南，對促進基因治療的快速發展發揮了重要作用。1999年，國家藥監局頒布了《新生物制品批準辦法》和《藥物臨床試驗管理規范》，將基因治療納入生物新產品和藥物臨床試驗的監管范圍。因此，在基因治療領域，中國至今形成了技術和藥物兩條監管路徑，以及科技、衛生、藥品等主管部門實施的多元監管模式?？傮w來看，這個階段的監管政策相對寬松，調控措施相對粗糙。

第二階段（二十一世紀前15年）

21世紀初，我國已形成了較為全面但仍寬松的基因治療監管政策。2003年，國家食品藥品監督管理局頒布了三項有關人類基因治療的規定?？萍疾?、衛生部聯合發布了《人類胚胎干細胞研究倫理指導原則》。衛生部根據《人類輔助生殖技術管理辦法（2001）》，制定了《人類輔助生殖技術技術規范》和《人類輔助生殖技術和人類精子庫倫理原則》，制定了禁止以生殖為目的的基因治療臨床試驗的政策。

2007年，衛生部發布了《涉及人體的生物醫學研究倫理審查辦法（試行）》，初步規定了基因治療的倫理審查程序。2009年，衛生部發布了《醫療技術臨床應用管理辦法》，將基因治療列為第三類應當審批的醫療技術。

2009年，衛生部還發布了《臍血干細胞治療技術管理規范（試行）》和《基因芯片診斷技術管理規范》。2010年，國家食品藥品監督管理局發布了《藥品臨床試驗倫理審查指導原則》。2015年，國家衛生計生委、國家食品藥品監督管理局聯合發布了《干細胞臨床研究管理辦法（試行）》、《干細胞制劑質量控制和臨床前研究指導原則（試行）》等監管措施和倫理準則。同年，國家衛生計生委取消了第三類醫療技術臨床應用的行政審批，細胞治療和基因治療可由醫療機構自行審批。

第三階段（2016年至今）

這一時期的特點是技術和產業促進、權利保護和風險控制相協調的綜合監管政策。2016年“生物免疫療法”魏則西事件發生后，國家衛生計生委立即暫停所有未經批準的第三類醫療技術臨床應用，基因治療監管政策趨于嚴格，但生物技術仍然屬于國家重點推進發展的領域。

在技術和產業推廣方面，基因治療無論是作為一種新的醫療技術，還是作為一種生物醫藥產業，都具有廣闊的前景。在國務院“十三五”國家戰略性新興產業發展規劃（國發[2016]67號）、“十三五”國家科技創新規劃（國發[2016]43號）中，《新建六個自由貿易試驗區方案》（國發〔2019〕16號）等與經濟社會發展有關的綱領性文件都對基因治療領域的產業發展給予了鼓勵政策。

而針對人類基因技術尚未形成系統的法律規定體系（包括基因治療），在法律（狹義）層面上對基因治療沒有直接的規定?，F行的監管規范主要是技術管理方法或倫理準則。我國基因治療的法律（廣義）框架主要包括國務院發布的行政法規、部門規章和國務院各部委發布的規范性文件。

受CRISPR嬰兒事件影響，中國正在生物安全、基因技術和生物醫學等領域加緊立法。2019年，《生物安全法》通過全國人大常委會第一次審議。中央全面深化改革委員會第九次會議審議通過了“國家科技倫理委員會架構”，致力于推動建立覆蓋面廣、導向明確的科技倫理綜合治理體系。中國國家衛生和科技部門正在采取相應的立法行動，起草了《生物醫藥新技術臨床應用管理規定（征求意見稿）》和《生物技術研究開發安全管理規定（征求意見稿）》，目標是形成更加合理的監督機制，加強監督，增加法律責任，促進生物技術研發、應用及相關產業的健康發展。

雖然近年來基因治療在我國方興未艾，但要縮小與西方國家的差距，仍有許多工作要做。首先，我們認為公眾教育對基因治療的成功至關重要。基因治療作為一門新興的醫學門類，正在深刻地改變著醫藥行業的格局，然而，它還遠未成熟，也就是說，還有許多未知數有待探索。當發生嚴重不良事件時，公眾的態度可能直接決定基因治療的命運。

第二，穩定的資金至關重要。從基因治療的歷史來看，我國起步較早，但與同期的美國和歐洲相比，進展緩慢且十分有限。

第三，中國目前對基因治療的監管復雜繁瑣。如何協調不同的規范，簡化規定，有利于我國基因治療的研究和發展。基因治療的對象通常是那些身體狀況不好的人，他們迫切需要新的治療方法來改善他們的健康狀況和獲得生命的機會。更好的法規應該有助于縮短從研究到臨床應用的時間。

參考文獻：

1.?An overview of development in gene therapeutics inChina. Gene Ther.?2020 Jun 11 : 1–11.

2. 藥融圈：中國基因治療企業全景概覽?

3. 藥融云數據