新發現，干細胞治療缺血性腦卒中的多重作用機制

腦卒中在醫學中被稱為中風，是一種臨床上突發的腦部血液循環障礙性疾病，它包括缺血性腦卒中和出血性腦卒中。

最常見的是缺血性中風，約80%的中風屬于這種類型。缺血性腦卒中由腦血流阻斷而引起，阻斷的原因可以分為腦血管異常狹窄以及腦血管被血栓等堵塞。

近年來，研究人員通過腦缺血后病理機制的研究，發現中樞神經系統具有可塑性和潛在的可再生能力，大腦可以通過血管再生、神經元再生、突觸再生等神經功能重塑機制實現大腦神經功能的恢復。目前，研究人員試圖以這些機制為突破口，尋找治療神經功能缺損的新靶點。

干細胞療法成為治療缺血性腦卒中的新希望

干細胞是一種未分化細胞，它可以分化成多種細胞并具有自我更新能力。缺血性腦卒中后，腦組織并沒有出現抑制大腦恢復的持久神經退行性改變，因此干細胞療法適合缺血性腦卒中患者。

干細胞移植向腦缺血區域的定向遷移、免疫調制功能、抑制細胞凋亡、增強腦缺血區 的血管發生、神經營養因子的分泌、分化替代及重建神經環路等多個方面機制成為治療缺血性腦卒中的關鍵機制。骨髓間充質干細胞（BMSCs）治療缺血性腦卒中已得到動物實驗和臨床研究的證實。

干細胞療法治療缺血性腦卒中的作用機制

BMSCs向腦缺血區域的定向遷移

通過活體顯微或組織放射顯影發現移植的BMSCs主要聚集在缺血周邊區和腦室下區。

Zhang等研究認為趨化因子CX3CL1/fractalkine通過CX3CR1活化Jak2-Stat51lphalpha-ERK1/2信號，觸發整聯蛋白依賴的結構重組促使BMSCs向缺血損傷腦組織趨化性遷移。

BMSCs具有免疫調制功能：可以同時減弱先天性和適應性免疫反應，減輕中樞神經系統損傷。 局部缺血性腦卒中誘發強烈的炎癥反應導致白細胞向梗死區域募集。

體外實驗顯示當白細胞和BMSCs共培養時， 白細胞增殖減少，發生分化異常。BMSCs分泌的轉化生長因子（ＴＧＦ）-β能降低腦缺血區單核細胞趨化蛋白（ＭＣＰ）-１水平，減少循環CD68＋免疫細胞穿過受損的血腦屏障滲入到腦梗區域的數量，抑制腦缺血區的免疫反應。

BMSCs移植能有效抑制缺血損傷半暗帶的細胞凋亡：研究發現，BrdU-BMSCs移植治療的腦卒中大鼠細胞凋亡減少且堿性成纖維細胞生長因子（bF-GF）表達增加。

MSCs可能通過激活Akt依賴的抗凋亡級聯反應，降低caspase-3活性，降低Bax/Bcl-2比例，降低IL-1β、IL-６和TNF-α的水平，抑制細胞凋亡，進而促進內源性神經干細胞和膠質細胞等的增殖。

BMSCs能增強腦缺血區的血管發生：腦卒中缺血梗死區和周邊區的血管發生在介導神經元的存活和再生中發揮重要作用。BMSCs移植能增強腦缺血區的血管發生，增加新生微血管的數量，顯著改善神經血管的損傷。

BMSCs可分泌血管內皮生長因子（VEGF）、bFGF、胎盤生長因子（PIGF）等多種促進血管生成的細胞因子。

BMSCs能夠分泌多種神經營養因子：有研究顯示，缺氧條件下將BMSCs和皮質神經元共同培養后，BMSCs可分泌多種神經營養因子。

研究人員對缺血卒中動物模型進行治療，培養基能在增強神經細胞間的連接，促進卒中后功能恢復等方面發揮效能。 腦缺血大鼠移植BMSCs后，BMSCs能在移植早期發揮積極的神經營養支持作用。

BMSCs的分化替代及重建神經環路：體外研究的結果顯示，BMSCs具有能力為多個胚胎系細胞的分化，包括神經元、神經膠質細胞和內皮細胞等。

BMSCs增強軸突的可塑性，重建神經回路可能是缺血性卒中后神經功能恢復的基礎。?BMSCs由靜脈途徑移植后，大鼠紋狀體、海馬、胼胝體中軸突和髓鞘數量顯著增高，缺血區神 經元發出的軸突沿反應性星形細胞的放射性延伸方向生長。

臨床試驗的療效和安全性

案例一：一項應用移植缺血腦卒中患者的研究中，把缺血腦卒中患者隨機分為實驗組和對照組，實驗組接受靜脈灌注自體BMSCs，與不接受治療的患者對照組相比，BMSCs顯著地提高了患者改良的Rankin評分和Barthrl指數，在隨訪中，沒有發現比如靜脈血栓栓塞、異常的細胞增殖、系統性惡性腫瘤、系統性感染、神經系統衰退等不良作用的證據。這些數據為BMSCs移植治療腦缺血卒中的安全性及改善卒中后功能提供了初步的支持。

案例二：印度一項臨床預實驗納入40例卒中患者。通過自體靜脈間充質干細胞移植治療腦卒中。 發現在間充質干細胞移植患者中。無死亡或細胞相關的不良反應。且Bl指數評分在移植間充質干細胞組中顯著改善，神經可塑性增強。通過六周之后回訪發現。患者神經功能、殘疾程度和日常生活能力皆有所改善，未發生神經病變或神經系 感染。且在兩年的隨訪中沒有腫瘤的發生。

總結與展望

綜上所述，BMSCs能遷移并存活于腦缺血半球，創造有利于存活和再生的微環境來修復損傷的神經組織。

隨著BMSCs移植治療缺血性腦卒中的多重作用機制研究的不斷深入，將為我們在腦缺血性疾病的治療、促進腦缺血后神經功能恢復、改善其預后等方面提供更具價值的臨床指導。 間充質干細胞移植是治療腦缺血的一個有希望的策略。