最新發現 | 通過細胞外囊泡鑒定淋巴瘤的新致癌機制

日本合作研究小組發現了細胞外囊泡 (EV) 對淋巴瘤發展和惡性進展的新作用機制。相關成果發表在最新一期Cell Metabolism。

東海大學的 Ai Kotani 教授和研究生 Kai Kudo 一直在研究 EV 在 EB 病毒 (EBV) 陽性 B 細胞惡性淋巴瘤發展中的作用，但其作用機制尚未闡明。

與此同時，東京大學的 Makoto Murakami 教授和 Yoshimi Miki 研究員一直在闡明一些與分泌型磷脂酶 A2 (sPLA2) 有關的重要現象。sPLA2 是一種存在于細胞外環境中的磷脂降解酶；然而，sPLA2 用作細胞外底物的磷脂的來源尚不清楚。

在這項研究中，研究小組證明惡性淋巴瘤組織中腫瘤相關巨噬細胞 (TAM) 分泌的 sPLA2 可降解來自腫瘤細胞的 EV 的磷脂。

|?在腫瘤發生中，sPLA2 由腫瘤組織中的腫瘤相關巨噬細胞分泌。當腫瘤細胞分泌的 EV 的膜磷脂被 sPLA2 修飾時，各種脂肪酸和溶血磷脂被釋放出來，導致 EV 形態發生變化，并誘導 GPCR 信號增強、加速攝取等。結果，腫瘤微環境的建立迅速加速，導致腫瘤發生。相比之下，sPLA2 抑制劑伐瑞拉迪對 sPLA2-EV 軸的抑制抑制了腫瘤的形成。因此，sPLA2-EV 軸可能是癌癥治療的新藥物靶點。

他們還發現，這種降解顯著改善了 EV 功能，例如易于細胞攝取和免疫抑制作用，以及各種重要現象的誘導。

此外，他們發現溶血磷脂是 EV 磷脂的降解產物，可將信號傳遞給細胞，即 EV 生物學中未知的新作用機制。

研究小組使用復制人類淋巴瘤發展的模型小鼠證明，sPLA2 對 EV 的降解對腫瘤發生至關重要。對淋巴瘤患者樣本的分析還表明，sPLA2 與腫瘤發生和惡性進展有關。

另一方面，該研究表明，不僅淋巴瘤來源的 EVs，而且來自其他癌細胞的 EVs 都被 sPLA2 降解，并揭示了 sPLA2-EV 軸是腫瘤發生中的常見現象。

因此，預計該sPLA2-EV軸將成為新的“免疫檢查點”，成為癌癥治療的新藥靶點。

此外，基于本研究中展示的 sPLA2 的 EV 功能增強，他們目前正在測試假設 sPLA2 可能增強各種類型 EV 的固有能力，例如 Kotanis 小組先前報道的具有組織保護和抗炎作用的 EV，預計未來治療應用的進一步發展。

More information:?Kai Kudo et al, Secreted phospholipase A2 modifies extracellular vesicles and accelerates B cell lymphoma,?Cell Metabolism?(2022).?DOI: 10.1016/j.cmet.2022.02.011