血液腫瘤CD19、CD20、BCMA的CR+PR超過了75%。
目前發(fā)表的使用kCL、EGFR、HER2和c-Met等抗原的CAR-T細胞在實體腫瘤中的臨床結(jié)果顯示，總體反應為20%，很少的患者達到CR。
Critical Reviews in Oncology / Hematology 159 (2021) 103239
20多個血液腫瘤靶點，主要是B細胞和T細胞的表面分子，如CD19、CD20、CD138等，其中CD19占據(jù)了一半的臨床，BCMA緊隨其后約占10%。
CD19、BCMA、CD22、CD20、CD123、CD30、CD38、CD33?CD138、CD56、CD7、CLL?1、CD10、CD34、CS1、CD16??CD4、CD5、IL?1?RAP、ITGB7、k?IgG、TACI、TRBC1
2. 實體瘤靶點
30多種在研的實體瘤靶點，數(shù)量已經(jīng)明顯超過了血液腫瘤。反映出臨床的需求，另外每種實體瘤可能需要癌種特異性的靶點，因而隨著臨床和產(chǎn)業(yè)界對于實體瘤的關注和投入，未來還會有更多的靶點被開發(fā)。
當然其中Mesothelin、HER2、GD2、CEA、EpCAM等，越具有廣譜性的靶點，臨床開展越多。
部分在研的實體瘤靶點
AFP、AXL、CD80、CD86、DLL3、DR5、FAP、FBP、LMP1、MAGE?A1、MAGE?A4、MG7、MUC16、PMEL、ROR2、VEGFR2 、CD171、CLD18、EphA2、ErbB、FRa 、PSCA、cMet、IL13Ra2、EPCAM、EGFR 、PSMA、EGFRvIII、GPC3、CEA、HER2、GD2、Mesothelin
3. 實體瘤和血液瘤共同靶點
MUC1、 NKG2D、 PD?L1、 CD133、 CD117、 LeY 、CD70、 ROR1。
Nat Biotechnol. 2020 Feb;38(2):233-244.?
理想的靶點，當然是只有腫瘤組織表達，而正常組織不表達，但這只是理想?，F(xiàn)實是臨床使用的大部分靶點在正常組織有表達，超過1/3的靶點，在超過50%正常組織有表達，所以On target off tumor的毒性，需要認真考慮。
Nat Biotechnol. 2020 Feb;38(2):233-244.?
實體瘤臨床數(shù)據(jù)(Current Opinionin Pharmacology 2021, 59:70–84)
HER2的致癌潛力已在多種人類惡性腫瘤中得到證實，尤其是在乳腺癌、胃癌、胃食管交界癌等。HER2激活的主要機制是HER2基因擴增，導致HER2蛋白在細胞膜上完全過表達。此外HER2的基因突變也是關鍵因素之一。
正常組織中的表達主要局限于中樞神經(jīng)系統(tǒng)、周圍感覺神經(jīng)纖維、真皮黑素細胞、淋巴細胞和間充質(zhì)干細胞。
在癌癥中，GD2有助于增強腫瘤細胞的增殖、運動、遷移、粘附和侵襲、抵抗凋亡。
仁濟醫(yī)院/科濟藥業(yè)2020年在Clin Cancer Res發(fā)表了臨床試驗（NCT02395250，NCT03146234）結(jié)果，13例病人，根據(jù)Kaplan-Meier方法，3年、1年和6個月的總生存率分別為10.5%、42.0%和50.3%。1例病情持續(xù)穩(wěn)定的患者在44.2個月后存活。CAR-T細胞的擴增往往與腫瘤反應呈正相關。
GPC3由580個氨基酸組成的65kD蛋白，健康胎兒的肝臟和腎臟中表達，成人中很少表達（除了胎盤）。
多種腫瘤中表達，肝細胞癌(HCC)、卵巢透明細胞癌、黑色素瘤、肺癌鱗狀細胞癌、肝母細胞瘤、腎母細胞瘤(Wilms瘤)、卵黃囊瘤和一些兒童癌癥。GPC3是實體瘤非常理想的靶點，基于此，多種免疫治療（包含CAR-T）在開發(fā)。
仁濟醫(yī)院及科濟藥業(yè)2020年在Clin Cancer Res發(fā)表了臨床試驗（NCT02395250，NCT03146234）結(jié)果，13例病人，根據(jù)Kaplan-Meier方法，3年、1年和6個月的總生存率分別為10.5%、42.0%和50.3%。1例病情持續(xù)穩(wěn)定的患者在44.2個月后存活。CAR-T細胞的擴增往往與腫瘤反應呈正相關。（文獻6）
CLDN18.2是膜上皮緊密連接蛋白Claudin18(CLDN18)的剪接變體，已被鑒定為一種很有前途的靶向的生物標志物。CLDN18.2在正常組織中的表達譜受限，僅在胃粘膜緊密連接的超分子復合物中表達。而在惡性轉(zhuǎn)化后，細胞極性的變化導致CLDN18.2表位的暴露，適用于靶向治療。除胃癌外，CLDN18.2在各種原發(fā)腫瘤和轉(zhuǎn)移癌中異常表達，包括胰腺癌、膽道癌、卵巢癌和肺腺癌。
科濟藥業(yè)自主研發(fā)的CT041在中國啟動了針對晚期（不可切除或轉(zhuǎn)移性）胃癌/胃食管結(jié)合部癌和胰腺癌的Ib/II期臨床試驗（NCT04581473），在美國啟動了針對晚期（不可切除或轉(zhuǎn)移性）胃癌或胰腺癌的Ib期臨床試驗（ NCT04404595）。
2021年歐洲腫瘤內(nèi)科學會大會（2021 ESMO）進行口頭報告，36例具有腫瘤靶病灶的患者中，31例患者觀察到不同程度的目標病灶縮小，總客觀緩解率（ORR）為48.6%，疾病控制率（DCR）為73.0%。
癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）1965年由Gold和Freedman首先從結(jié)腸癌和胚胎組織中提取的一種腫瘤相關抗原，是一種廣譜腫瘤標志物。針對CEA CAR-T理論上具有廣譜抗癌效果。
NCT02416466，CAR-T Hepatic Artery Infusions and Sir-Spheres for Liver Metastases (HITM-SIR)，Roger Williams Medical Center（文獻7）
NCT02349724，A Clinical Research of CAR T Cells Targeting CEA Positive Cancer，Southwest Hospital, China（文獻8）
EGFRvIII是EGFR最常見的突變，不存在于正常組織，發(fā)生在25-64%的膠質(zhì)母細胞瘤。EGFRvIII增強腫瘤發(fā)生，增加腫瘤細胞運動能力，對化療等產(chǎn)生耐藥。
可以檢索到11項臨床，2項由Gary Archer Ph.D., Duke University注冊的臨床（NCT03283631，NCT02664363），因為經(jīng)費等已經(jīng)終止。NCT02209376終止，改為聯(lián)合治療。目前尚有8項臨床在開展。
由National Cancer Institute (NCI) 的Steven Rosenberg, M.D 開展的NCT01454596，結(jié)果發(fā)表，患者基本無應答。
前列腺特異性膜抗原(PSMA)是一種II型膜糖蛋白，作為前列腺癌的腫瘤相關抗原在前列腺癌領域被研究了30年
目前有10項臨床試驗注冊，其中6項來自于深圳市免疫基因治療研究院。目前尚未有公開的文獻發(fā)表相關臨床數(shù)據(jù)。
CAR-T大佬Carl H. June基于前期研究，注冊了NCT03089203（CART-PSMA-TGFβRDN Cells for Castrate-Resistant Prostate Cancer）。在其臨床前研究論文中評論了，由Memorial Sloan Kettering Cancer Center進行的臨床研究（NCT01140373）“自2010年以來，該anti-PSMA CART，持久性有限，沒有觀察到患者應答”（文獻9）。
EGFR是一種I型跨膜蛋白，具有細胞質(zhì)酪氨酸激酶活性，屬于HER/ErbB家族，在大約40-89%的NSCLC中過表達，并在NSCLC的進展中發(fā)揮著重要作用。此外EGFR也在胰腺癌等惡性實體瘤高表達。
NCT03182816 CTLA-4 and PD-1 Antibodies Expressing EGFR-CAR-T Cells for EGFR Positive Advanced Solid Tumor，上海細胞治療研究院。結(jié)果：9例病人，1例PR，6例SD，2例PD。（文獻10）
NCT01869166，Treatment of Chemotherapy Refractory EGFR(Epidermal Growth Factor Receptor) Positive Advanced Solid Tumors (CART-EGFR) (CART-EGFR)，解放軍總醫(yī)院韓衛(wèi)東教授。（文獻11）
上皮細胞粘附分子(Epithelial cell adhesion molecul，EpCAM)是一種跨膜糖蛋白，主要在某些管腔上皮細胞上以有序定向表達。在惡性轉(zhuǎn)化后，EpCAM在一些癌細胞上以不受限制的模式過表達。
目前有9項臨床注冊，來自于國內(nèi)華西醫(yī)院、安徽省立第二醫(yī)院、安徽醫(yī)科大學第一醫(yī)院。目前，尚無公開發(fā)表數(shù)據(jù)。
潛在的還未進入的臨床靶點，顯然研究者開始盡可能選擇只在腫瘤組織表達的靶點，減少off tumor毒性的發(fā)生。這依賴于臨床蛋白質(zhì)組學的大量研究工作。
CD83,CCR2,CD3D,CD79A,MS4A8,SLC46A2,CD72,TNFRSF13C,CEACAM3,?CD3G,?CELSR3,NGB,FASLG,SLC7A3,C3AR1,CD2,CD37,HERC5,ADGRV1,?CD27,CD79B,?UPK1A,?SLC4A1,SLC45A3,?HMMR,?ATP6V0A4,BPI,?HEPACAM,?MUC12,?IZUMO4,?DCLK2,FCRLA,UPK3B,CACNG3,FCRL1,KLK2,KLK3,RBMXL2,?SLC22A12,?SLC2A14,?SLC34A1,?SLC6A11,?SPATA19,?ALPP,?GYPA,?NBPF3,?PSG1,?GRM2,?LILRA4,?OTUB2,?ZP2,?ALPPL2,?CCNB3,?CCR8,?HIST1H1T,RBMXL3,SIGLEC8,SV2C,KCNN4,DYRK4,?GLRB,?SLC13A5,?TSPAN16,?CEACAM8,?NANOG
Nat Biotechnol. 2020 Feb;38(2):233-244.?
簡評：靶點是CAR-T實體瘤突破的關鍵之一。盡量選擇只在腫瘤表達的靶點，可以減少off-tumor毒性，優(yōu)化有效劑量，提高治療指數(shù)，提供空間。當然，腫瘤微環(huán)境的改造和利用，也是重點…
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MacKay M, et al.The therapeutic landscape for cells engineered with chimeric antigen receptors.Nat Biotechnol. 2020 Feb;38(2):233-244.?
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receptors for multiplexed and logical control of T?cell responses. Cell 173,
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Garrett-Bakelman, F. E. et?al. Te NASA Twins Study: a multi-omic,
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StevenC. Katz et al，HITM-SIR:phase Ib trial of intraarterial chimeric antigen receptor T-cell therapy andselective internal radiation therapy for CEA+ liver metastases，Cancer Gene Therapy https://doi.org/10.1038/s41417-019-0104-z
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ChengchengZhang et al，Phase IEscalating-Dose Trial of CAR-T Therapy Targeting CEA+ Metastatic ColorectalCancers， Molecular Therapy Vol. 25 No 5 May 2017
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ChristopherC. Kloss et al，Dominant-NegativeTGF-b Receptor Enhances PSMA-Targeted Human CAR T Cell Proliferation AndAugments Prostate Cancer Eradication，Molecular TherapyVol. 26 No 7 July 2018
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? YajunZhang et al，Phase Iclinical trial of EGFR?specifcCAR?T cells generated by thepiggyBac transposon system in advanced relapsed/refractory non?small cell lung cancer patients，Journal of Cancer Researchand Clinical Oncology https://doi.org/10.1007/s00432-021-03613-7
YangLiu et al，Anti-EGFRchimeric antigen receptor-modified T cells in metastatic pancreatic carcinoma:A phase I clinical trial，Cytotherapy 22 (2020) 573-580
編輯：小果果，轉(zhuǎn)載請注明出處：http://www.448371.com/cells/gxb/8380.html
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