????近年來， 如何維持腫瘤微環境中的免疫細胞活性始終是腫瘤免疫治療領域熱點問題。隨著研究的深入， 自然殺傷細胞在腫瘤免疫治療中的作用正在被逐步闡明。 ????NK細胞在固有免疫應答和適應性免疫應答中都發揮關鍵作用， 具有多種細胞毒作用機制， 并能夠通過產生細胞因子調節免疫反應。 ????那么，今天我們就來聊一聊NK細胞是如何與腫瘤細胞進行戰斗的？
NK免疫細胞簡介? ??? NK細胞全名“自然殺傷細胞”（Natural Killer cells），是免疫系統中的一類特殊細胞。與其他免疫細胞不同，可選擇性地溶解細胞，而無需事先活化，它們天生就能進行殺傷作用。
NK細胞與癌細胞，圖源：網絡
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??? NK細胞最早于20世紀70年代被發現，得名于其自然殺傷（Natural Killing）能力。NK細胞屬于天然淋巴細胞（ILC），天然淋巴細胞作為天然免疫系統的一部分，其主要功能是監測和清除異常細胞，包括病毒感染細胞、突變細胞和癌細胞等。NK細胞在抵抗感染、控制腫瘤的發展和維持免疫平衡中扮演著重要角色。
NK細胞的識別和殺傷機制?
????NK細胞可謂是免疫系統的殺手锏，它們可以通過多種方式來識別和攻擊異常細胞，其中最為重要的特點是不需要識別特定抗原，而是通過識別細胞表面的一系列標志來判斷目標細胞的狀態。它們具有多種方式來識別并摧毀異常細胞。
(一)識別機制
“身份核驗”——缺失MHC-I： ????我們都知道，正常細胞表面都會展示MHC-I分子，以防止免疫系統攻擊。然而，癌細胞有時會偷偷摸摸地減少或丟失MHC-I的表達，試圖躲過免疫監測。不過，機智的NK細胞可不會被蒙蔽，它們正是通過識別缺乏MHC-I的細胞，鎖定并攻擊癌細胞。
“一鍵激活”——激活受體和抑制受體： ??? NK細胞表面有許多激活受體和抑制受體。當它們與目標細胞接觸時，激活受體可能會被激活，而抑制受體則可能被抑制。這種平衡決定了NK細胞是否對目標細胞發起殺傷行動。癌細胞通常表現較差，從而使得NK細胞更容易發揮殺傷作用。
（二）殺傷機制
“穿孔投酶”——釋放穿孔素/顆粒酶：
????一旦NK細胞確認目標細胞是腫瘤細胞，它們會釋放細胞毒素和穿孔蛋白等殺傷性物質，直接破壞癌細胞的細胞膜，，穿孔素直接在靶細胞膜上形成跨膜通道，增加細胞膜通透性，釋放顆粒酶引起靶細胞裂解,從而讓腫瘤細胞凋亡。
“自毀開關”——死亡配體途徑:
??? NK 細胞通常表達 3 種死亡配體: Fas 配體( FasL) 、TNF 配體和 TNF 相關凋亡誘導配體(TRAIL) ，通過與腫瘤細胞表面相應死亡受體結合引起細胞凋亡。
“旁分泌作用”——細胞因子途徑：
??? NK細胞能分泌多種細胞因子，如干擾素 γ( IFN-γ) 、腫瘤壞死因子 α ( TNF-α) 、白細胞介素-2 ( IL-2) 等。（IFN-γ 能抑制腫瘤細胞增殖，阻斷腫瘤血管形成以及上調細胞 MHC 分子表達來刺激抗原提呈等; TNF-α 活化靶細胞核酸內切酶，降解DNA，引起程序性細胞死亡; IL-2 刺 激 NK 細 胞 增 殖，增 強 其 殺 傷 活 性）
直接殺傷——ADCC 途徑:
??? NK 細胞表達的 CD16 與靶細胞的 IgG Fc 段結合，通過信號傳導使其活化，進而殺傷靶細胞。IL-2 和 IFN-γ 明顯增強 NK 細胞的 ADCC 作用，而后表達 Fas 通過死亡配體機制誘導細胞凋亡。【NK細胞是抗體依賴細胞介導的細胞毒作用 （antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity, ADCC）的主要效應細胞，對清除腫瘤細胞、控制細菌和病毒感染具有重要作用】
NK細胞的臨床研究
????科研人員進行了大量的研究，證實NK細胞具備殺傷癌細胞的能力。2023年4月《實用腫瘤學雜志》發布了一篇關于NK細胞聯合PD-1單抗殺傷結直腸癌細胞的研究。
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????研究方法：通過體外誘導外周血單個核細胞的方法培養NK細胞，CCK-8法檢測 NK細胞及PD-1單抗 +NK細胞殺傷五種結直腸癌細胞系LOVO、Caco-2、HT- 29、HT-115 和HRT-18的效率及效靶比，通過統計比較兩種效應組對結直腸癌細胞系的殺傷效果。
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????研究結果顯示：NK 細胞對五種靶細胞的殺傷效率差異顯著（P ＜0． 01）；NK細胞對同一種靶細胞的殺傷效率在不同效靶比時差異顯著（P＜ 0． 05）；PD-1 單抗與NK細胞聯合應用對 Caco－2（效靶比 2∶ 1）、HT－29（效靶比5:1和10:1）以及HT-115（效靶比0.1:1和 0.5:1）細胞系的殺傷效率與單獨NK細胞相比差異顯著（P＜ 0.05），其余各組間差異均無統計學意義（P＞ 0.05）。
????研究結論：應用NK細胞過繼回輸治療結直腸癌時，將效靶比控制在2∶1時可能是一個安全且治療效果最好的比例；NK細胞對結直腸癌的殺傷效率與其分化程度無關；PD-1 單抗可以聯合NK細胞過繼性回輸治療結直腸癌且有一定的治療意義。
腫瘤細胞的免疫逃逸?
????有些癌細胞會改變表面的MHC-I表達，以逃避被NK細胞識別；有些會釋放抑制因子，阻止NK細胞殺傷；還有些會在免疫系統發動攻擊時隱藏起來，避免被發現。這些逃逸機制對癌癥的發展起到了推波助瀾的作用
細胞免疫過繼治療
???為了能夠更好地利用NK細胞的殺傷能力來對抗腫瘤，科學家也放眼于免疫過繼療法，NK細胞過繼免疫療法是指將體外激活擴增的NK 細胞回輸到腫瘤患者體內，從而能夠發揮直接或間接的腫瘤殺傷作用，在抗腫瘤治療中發揮著越來越重要的作用，主要包括自體和同種異體 NK細胞過繼免疫治療。臨床使用 NK 細胞過繼免疫治療安全、無毒副作用，在血液腫瘤和實體瘤均有廣泛應用。
????免疫療法已經成為腫瘤治療的一個新領域。其中一種方法是通過增強NK細胞的活性，讓它們更加強大；另一種方法是使用CAR-NK細胞療法，即將具有特定抗原識別能力的受體導入到NK細胞中，使其能更有效地攻擊腫瘤細胞。目前已有多項血液系統腫瘤和實體腫瘤的臨床治療試驗正在進行。
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