干細胞治療糖尿病血管并發癥潛力巨大

雖然很多人對這病不陌生，認為這只是個“慢性病”，殺傷力并不大。但實際上——現今，糖尿病已成為繼心血管疾病、癌癥之后的第三大類慢性非傳染性疾病！據估計我國約有1.1億糖尿病患者，糖尿病前期狀態者約4.9億，而且患病人數逐年遞增，預計到2045年患病人數可能達到6.29億。

對照下這個表，看看你躺槍了沒？

糖尿病本身并不可怕，但糖尿病引起的全身微血管、大血管并發癥，如糖尿病視網膜病變、糖尿病腎病、糖尿病神經病變、動脈粥樣硬化等，威脅患者生命健康，且目前糖尿病缺乏有效的治療方法，迫切需要創新技術和研究的臨床開展。

近日，《Stem Cell Research & Therapy》（影響因子：6.832）刊載的一則研究證實：間充質干細胞（MSCs）不但能降低血糖，還可以通過MAPK/ERK信號介導的旁分泌機制保護血管內皮免受糖尿病損傷。在治療糖尿病血管并發癥上有著巨大潛力。

干細胞保護血管內皮機制

糖尿病血管并發癥是糖尿病患者致死致殘的主要原因。有研究表明，【糖被】有可能作為內皮細胞剪切力感受器而在血管保護中起至關重要的作用。在糖尿病血管病變中，內皮細胞上附著的【糖被】存在大量被破壞現象，因此內皮損傷也一直被視為治療糖尿病血管并發癥的重要靶點。

為了驗證這一點，科學家利用臍帶來源的間充質干細胞（hucMSCs）治療大鼠糖尿病模型和人內皮細胞（HUVECs）的細胞模型。

結果發現：臍帶間充質干細胞不僅能降低血糖、還能修復受損的血管內皮。

△四個對照組的體重（A）、空腹血糖（FBG）（B）以及血液中VCAM-1（C）和ICAM-1（D）水平

在對照實驗中（分為對照正常組，糖尿病模型組，高劑量hucMSCs組和低劑量hucMSCs組），模型組在4周內的空腹血糖（FBG）增加，而高劑量hucMSCs組的FBG在第3周顯著降低，低劑量hucMSCs組的FBG在第4周顯著降低。與此同時，無論劑量高低，hucMSCs組的VCAM-1水平都恢復到了正常水平。

△hucMSCs對糖尿病誘導的主動脈內皮組織病理學改變的影響（圖片來自參考文獻2）

糖尿病模型組HE染色后提示：內皮層厚度增加，內膜粗糙無序—這些都是典型的糖尿病引起內皮損傷的癥狀，而使用低/高劑量hucMSCs的治療組，主動脈內皮的組織學形態明顯改善，且表現出光滑完整的內膜和恢復的內皮細胞。

這項實驗首次確定人臍帶來源的間充質干細胞對血管內皮糖尿病損傷的療效和機制，并偶然驗證了其降血糖作用。研究者表示：“干細胞療法是糖尿病血管并發癥臨床治療的前瞻性策略。”

研究者還認為參與MAPK / ERK信號通路調控的旁分泌因子值得進一步研究，以確定究竟是哪些分子在保護血管內皮中起到重要作用。

近年來，間充質干細胞被廣泛應用到糖尿病的治療研究項目中，并取得了積極的臨床效果。關于間充質干細胞治療糖尿病的機制，此前《干細胞轉化醫學》雜志上的研究表明，間充質干細胞可以改善胰島的功能，并起到保護的作用。這為人們進一步了解間充質干細胞治療糖尿病提供了科學依據。

不僅如此，間充質干細胞對于糖尿病心肌損害、糖尿病足、糖尿病視網膜病變、糖尿病腎病、勃起功能障礙等并發癥，同樣有在臨床研究中表現出了積極的效果。

近年來，各國學者對干細胞治療糖尿病進行了深入研究。截至目前以“diabetes”和“stem cell”為關鍵詞，檢索美國 NIH 全球最大的臨床試驗數據庫( www.ClinicalTrials.gov ) ，結果顯示全球范圍內干細胞治療糖尿病的臨床試驗共計247項，其中關于Ⅰ型糖尿病共70項，Ⅱ型糖尿病共86項，糖尿病并發癥87項。在中國范圍內開展的干細胞治療糖尿病病臨床試驗共計39項，其中，使用臍帶間充質干細胞進行治療研究的共9項，3項為臍帶間充質干細胞治療Ⅱ型糖尿病的研究。

2008 年,Jiang等對臍帶來源MSCs用于糖尿病的治療進行了探索。研究人員以靜脈注射方式將1.35×106/kgMSCs分3次輸入10例患者體內，每次輸注間隔時間為1個月。10例患者于治療后6個月出現胰島素需求量顯著減少，4 例患者胰島素減量超過50%。平均糖化血紅蛋白( HbA1c) 由治療前9.8%降至治療后6.7%，C肽和胰島素水平均改善顯著，所有患者術后均未出現發熱、寒戰、肝損傷、免疫排斥等反應。

2010年5月，Liu等采用臍帶間充質干細胞（UC-MSCs）治療22例Ⅱ型糖尿病患者，開展了1項為期12個月的自身前后對照試驗。該研究選用外周靜脈和脾動脈兩種MSCs治療途徑，兩次治療以5d為間期，共輸注1×106 /kg MSCs。平均糖化血紅蛋白( HbA1c) 的下降程度在治療后3個月時顯著減緩，由治療前( 8.20±1.69) %降低至( 6.89±0.90) %；空腹血糖在MSCs 治療后不同監測時間點均有不同程度下降，在6個月時差異最為顯著，并在12個月隨訪期內維持在較低水平。口服葡萄糖耐量試驗( oral glucose tolerance test，OGTT) 2h血糖在治療后1個月達到最低。空腹C肽和胰島素水平在術后1個月開始增加，并在6個月時達到峰值。在12個月隨訪期，所有需使用胰島素的患者注射劑量均較治療前顯著減低，并在12個月內維持較低水平；29%患者胰島素注射劑量減少超過50%; 41%患者在術后2~6個月停用外源性胰島素，達到完全緩解狀態并平均維持(9.3±3.8)個月。此外，5例口服降糖藥的患者中，有1例停用口服降糖藥。

“擺脫胰島素”是眾多糖尿病患者最深切的希望，隨著對間充質干細胞治療疾病機理的深入研究，間充質干細胞在糖尿病治療上臨床應用效果預期大大提高。我們也期待著隨著再生醫學的進步，糖尿病及其并發癥將不再是難以治愈的頑疾，更多的病患將獲得徹底的救贖。