麻省理工學院 | 通過再生醫學療法逆轉聽力損失

2022 年 3 月 29 日，麻省理工學院衍生公司 Frequency Therapeutics 的候選藥物可刺激內耳毛細胞的生長，通過再生醫學療法逆轉聽力損失。

這些圖像以粉紅色顯示了感音神經性聽力損失臨床前模型中的細胞再生。控件在左側，右側已處理。

圖片：Hinton AS、Yang-Hood A、Schrader AD、Loose C、Ohlemiller KK、McLean WJ。

我們中的大多數人都知道有人受到聽力損失的影響，但我們可能無法完全理解聽力損失可能帶來的困難。聽力損失會導致孤立、沮喪和耳鳴，稱為耳鳴。它也與癡呆癥密切相關。

生物技術公司 Frequency Therapeutics 正在尋求扭轉聽力損失——不是使用助聽器或植入物，而是使用一種新的再生醫學療法。該公司使用小分子對祖細胞（內耳干細胞的后代）進行編程，以制造出能讓我們聽到聲音的微小毛細胞。

當暴露于巨大的噪音或藥物（包括某些化學療法和抗生素）時，毛細胞會死亡。Frequency 的候選藥物旨在注入耳朵以在耳蝸內再生這些細胞。在臨床試驗中，該公司已經通過語音感知測試來衡量人們的聽力——理解語音和識別單詞的能力。

“語音感知是改善聽力的第一目標，也是我們從患者那里聽到的第一需求，”Frequency 聯合創始人兼首席科學官 Chris Loose 博士說。

在 Frequency 的第一項臨床研究中，該公司發現一些參與者在單次注射后的言語感知有統計學意義的改善，一些反應持續了近兩年。

迄今為止，該公司已對 200 多名患者進行了給藥，并在三項獨立的臨床研究中看到了具有臨床意義的言語感知改善。與安慰劑組相比，另一項研究未能顯示聽力改善，但該公司將其歸因于試驗設計中的缺陷。

現在，Frequency 正在招募 124 人的試驗，初步結果將于明年初公布。

該公司的創始人，包括 Loose、麻省理工學院教授 Robert Langer、首席執行官 David Lucchino MBA、高級副總裁 Will McLean 博士和哈佛-麻省理工學院健康科學與技術附屬教員 Jeff Karp，已經很高興能夠幫助人們通過試驗改善聽力。他們還相信，他們正在為解決影響美國超過 4000 萬人和全球數億人的問題做出重要貢獻。

“聽力是一種非常重要的感覺；它將人們與他們的社會聯系起來，培養一種認同感，”同時也是布萊根婦女醫院麻醉學教授的卡普說。“我認為恢復聽力的潛力將對社會產生巨大影響。”

從實驗室到患者

2005 年，Lucchino 是麻省理工斯隆管理學院的 MBA 學生，Loose 是麻省理工學院化學工程專業的博士生。Langer 介紹了這兩位有抱負的企業家，他們開始致力于后來成為 Semprus BioSciences 的醫療設備公司，該公司贏得了麻省理工學院 10 萬美元的創業大賽，后來以高達 8000 萬美元的價格出售。

“麻省理工學院擁有如此美妙的環境，人們對來自不同背景的新企業感興趣，因此我們能夠快速組建具有不同技能的團隊，”Loose 說。

在為 Lucchino 和 Loose 扮演媒人 8 年后，Langer 開始與 Karp 合作研究人類腸道的內層，它幾乎每天都在自我再生。

麻省理工學院博士后尹曉磊現在是頻率的科學顧問，研究人員發現控制腸道干細胞的相同分子也被稱為祖細胞的干細胞的近親使用。像干細胞一樣，祖細胞可以在體內變成更特化的細胞。

“每次我們取得進展時，我們都會退后一步，問這怎么可能更大，”卡普說。“漸進式很容易，但我們如何利用我們學到的知識并產生巨大的影響？”

祖細胞駐留在內耳中，當人類在子宮內時會產生毛細胞，但它們在出生前就處于休眠狀態，并且再也不會變成更特化的細胞，例如耳蝸的毛細胞。人類出生時每個耳蝸中約有 15,000 個毛細胞。這樣的細胞會隨著時間的推移而死亡，并且永遠不會再生。

2012 年，研究團隊在實驗室中利用小分子將祖細胞轉化為數千個毛細胞。卡普說，以前沒有人產生過如此大量的毛細胞。他仍然記得在探望家人時查看結果，包括他戴著助聽器的父親。

“我看著他們說，‘我認為我們取得了突破，’”卡普說。“這是我第一次也是唯一一次使用這個詞組。”

這一進步足以讓 Langer 再次扮演媒人，將 Loose 和 Lucchino 納入其中，開始 Frequency Therapeutics。

創始人相信他們的方法——將小分子注入內耳，將祖細胞轉變為更特化的細胞——比基因療法具有優勢，基因療法可能依賴于提取患者的細胞，在實驗室中對其進行編程，然后將它們輸送到正確的位置區域。

“整個身體的組織都含有祖細胞，因此我們看到了廣泛的應用，”Loose 說。“我們相信這是再生醫學的未來。”

推進再生醫學的發展

Frequency 的創始人很高興看到他們的實驗室工作成熟為臨床試驗中具有影響力的候選藥物。

“這些人中的一些人 [在試驗中] 30 年都聽不見了，他們第一次說他們可以走進擁擠的餐廳，聽聽他們的孩子在說什么，”蘭格說。“這對他們來說太有意義了。顯然還有更多工作要做，但你能幫助一小群人這一事實讓我印象深刻。”

Karp 認為，Frequency 的工作將提高研究人員操縱祖細胞的能力，并最終帶來新的治療方法。

“如果在 10 年或 15 年內，由于投入到這個領域的資源和正在完成的令人難以置信的科學，我們可以達到 [扭轉聽力損失] 將類似于 Lasik 手術的地步，我不會感到驚訝，其中你在一兩個小時內進出，你可以完全恢復你的視力，”卡普說。“我認為我們會在聽力損失方面看到同樣的情況。”

該公司還在開發一種治療多發性硬化癥 (MS) 的藥物，這種疾病是免疫系統攻擊大腦和中樞神經系統中的髓磷脂。祖細胞已經轉變為大腦中產生髓鞘的細胞，但速度不足以跟上 MS 患者遭受的損失。大多數 MS 療法側重于抑制免疫系統，而不是產生髓磷脂。

該候選藥物的早期版本在小鼠研究中顯示髓磷脂顯著增加。該公司預計明年將向 FDA 提交一份用于 MS 的研究性新藥申請。

“當我們構思這個項目時，我們的意思是讓它成為一個可以廣泛適用于多種組織的平臺。現在我們正在進入髓鞘再生工作，對我來說，通過服用小分子和控制局部生物學可以做什么，這只是冰山一角，”卡普說。

目前，Karp 已經對 Frequency 的進步感到興奮，這是他最后一次在 Frequency 辦公室遇到一位分享她聽力損失經歷的演講者時，這讓他回到了家。

“你總是希望你的工作能產生影響，但這可能需要很長時間才能實現，”卡普說。“與團隊合作推動這一進程是一次令人難以置信的經歷。已經有一些人在試驗中的聽力得到了顯著改善，他們的生活也發生了變化。這會影響與家人和朋友的互動。能成為其中的一員真是太好了。”