全球CDMO巨頭Catalent?布局iPS細胞領域，建立iPS細胞系解決細胞療法免疫原性問題

它總部位于新澤西州，擁有近90年的新型藥物開發經驗，2021年銷售額40億美金，在全球50多個地點的多功能醫藥制造平臺每年向1000多個客戶提供700多億劑和7000多種產品，連續多年穩居全球CDMO行業龍頭。2021年6月收購GMP級人類誘導多能干細胞（iPSCs）的開發和生產商RheinCell

誘導多能干細胞 (iPSC) 正在開辟新的途徑，以擴大可以從細胞療法中受益的患者數量。目前，最先進的細胞療法是自體的。

細胞從患者身上提取，以某種方式進行操作以產生治療性細胞亞群，然后返回給同一患者進行治療。目前 FDA 批準的所有六種 T 細胞免疫療法都是自體的。

自體療法依賴于昂貴且時間敏感的復雜物流。使用供體來源的細胞遵循同種異體策略的細胞療法可能僅限于來自緊密匹配供體的細胞移植，并伴有免疫抑制劑方案，以幫助最大限度地減少對治療細胞的排斥。同種異體療法的供體匹配很困難，免疫抑制有無數的副作用。

Induced pluripotent stem cell – Wikipedia

使用 iPSC 作為起始材料有助于減少細胞療法面臨的后勤和免疫抑制挑戰，并且 iPSC 系可以作為現成的庫存來治療廣泛的患者群體。解決免疫原性的一種方法是使用精確的基因編輯技術來改變 iPSC。基因編輯要么使細胞對患者的免疫系統不可見，要么“個性化”它們，基本上模仿宿主細胞的識別特征。優點是這些適應的細胞不必來自接受治療的患者，從而消除了自體治療所需的至少一個后勤部門，并且可能減少免疫抑制劑治療。

另一種擴展 iPSC 系匹配性的方法是建立一個源自人類白細胞抗原 (HLA) 純合供體的細胞系資源庫。HLA 系統是一大類由人類主要組織相容性復合物編碼的蛋白質。它們與免疫系統的組織識別有關，因此是移植排斥反應的主要因素。

鑒于 HLA 基因具有高度多態性，大多數人的父系和母系染色體上都有不同的 HLA 基因。人群中數以千計的 HLA 變體使細胞供體-受體匹配復雜化，并經常導致免疫排斥。相比之下，HLA 純合 (HLAh) 供體減輕了免疫原性挑戰。攜帶單一 HLA 單倍型的 HLAh 細胞系在基因上匹配更大比例的人群。通過生成代表人群中最常見的 HLA 單倍型的 HLA hiPSC 系，人們可以為該人群中的大部分建立免疫相容性，而無需對細胞進行基因操作。

全球CDMO巨頭Catalent

美國的新澤西州（State of New Jersey）是一個風景優美、氣候宜人的地方，有著Garden State之稱（花園之城），同時它也是美國第四小以及人口密度最高的州，而這座花園城中，有兩艘戰艦赫赫有名。

一艘是新澤西號戰列艦（舷號BB-62），它是一艘隸屬于美國海軍的戰列艦，為依阿華級戰列艦的二號艦，新澤西號在1940年按照第二次文森法案（Second Vinson Act），于費城造船廠開始建造，1942年下水并參與第二次世界大戰，它曾獲19枚戰斗之星，是美國的榮譽之艦；

一艘是“Catalent”戰艦，它總部位于新澤西州，擁有近90年的新型藥物開發經驗，2021年銷售額40億美金，在全球50多個地點的多功能醫藥制造平臺每年向1000多個客戶提供700多億劑和7000多種產品，連續多年穩居全球CDMO行業龍頭。接下來讓我們來探索這艘神秘的新澤西戰艦Catalent（康泰倫特）。

Catalent是美國紐交所上市（股票代碼為CTLT）的CDMO公司，已為業界服務了近90年，它幫助加速了1,000多個合作伙伴項目，每年推出150多個新產品。憑借其在口服制劑、注射制劑、吸入給藥以及細胞與基因療法領域的開發與生產技術，在過去10年中，為近一半美國FDA審批通過的新藥提供了藥物生產研發服務。

Catalent2007年被黑石集團收購后成立, 2014年獨立運營，并于同年7月在紐交所上市。2020年，按照營收，Catalent與其他兩家CDMO公司位列全球CDMO行業前三。Catalent的員工超過17,000人，其中包括2,500多名科學家和技術人員， 2013年3月，在中國成立了全球第8家、中國第1家臨床供應中心，并以“康泰倫特”命名其中國公司。

Catalent進軍潛力巨大細胞治療領域

細胞治療作為一種里程碑式的新型治療手段，為癌癥等疾病提供了全新的治療思路和途徑，然而，技術的壁壘限制了細胞與基因治療行業成長。2019年，Catalent以12億美元收購病毒載體開發和基因療法制造公司Paragon，為客戶開發和生產腺相關病毒（AAV）載體、新一代疫苗、溶瘤病毒、慢病毒載體等復雜生物制劑；2021年2月，它又以3.15億美元收購比利時細胞基因公司MaSTherCell以強化它在基因與細胞治療方面的技術和生產能力；同年6月收購GMP級人類誘導多能干細胞（iPSCs）的開發和生產商RheinCell，完成收購后，Catalent將基于現有的細胞治療工藝開發和生產能力的基礎上，使用專有的GMP細胞系進行iPSC治療藥物開發。

除了在技術上領先，Catalent在臨床設施上也花費了頗多心力。Catalent在全球各地建立和發展了世界級的開發和制造中心，其臨床和商業設施的細胞治療網絡大部分位于歐洲和美國，在比利時擁有約67,000平方英寸的Gosselies臨床制造設施；在德國杜塞爾多夫擁有7500平方英尺的iPSC臨床設施；在美國德克薩斯休斯頓擁有32,000平方英寸的臨床制造設施。

在iPSC領域，Catalent 應對免疫原性挑戰的項目之一是從 HLAh 供體創建 iPSC 系。CD34+ 細胞由臍帶血產生，具有完整 DNA 的低突變負荷。當血細胞用于生產 iPSC 時，這種材料的來源有助于確保低基因突變。Catalent 使用尖端的 iPSC 技術將臨床批準的臍帶血采集重新編程到 iPSC 細胞系中，從而產生優質的 HLAh GMP 級細胞資源庫。

Catalent 的 iPS細胞資源庫不斷擴大，以滿足監管機構規定的安全和捐助者標準。Catalent與 iPS細胞資源庫不斷變化的監管環境保持同步，包括所使用的供體組織帶有商業用途治療應用的知情同意書。隨著客戶項目從臨床前階段進入臨床階段，GMP 級iPS細胞資源庫滿足嚴格的質量標準。

Catalent 的 iPSiPS細胞資源庫旨在加快臨床路徑，為符合 GMP 的細胞療法創造可再生資源，同時降低公司開發新療法的進入壁壘。iPSiPS細胞資源庫可以支持 HLAh 和基因編輯策略以降低免疫原性。擴大特征良好的細胞系的受體兼容性，在高度標準化的流程下生產并減少對復雜后勤基礎設施的依賴，從而節省成本和時間，從而促進報銷意愿并將這些挽救生命的療法帶給更多的人群。

參考文獻：https://www.fda.gov/vaccines-blood-biologics/cellular-gene-therapy-products/approved-cellular-and-gene-therapy-products