iPS細(xì)胞衍生的間充質(zhì)干細(xì)胞和外泌體有望進(jìn)一步普及

基于臨床前機(jī)制證據(jù)的不斷積累，用于免疫和炎癥疾病的間充質(zhì)干細(xì)胞療法（MSC）繼續(xù)受到歡迎。這導(dǎo)致臨床適應(yīng)癥進(jìn)一步擴(kuò)大，從移植物排斥、自身免疫性疾病和骨關(guān)節(jié)炎，到包括新冠肺炎在內(nèi)的炎癥性肝病和肺部疾病。一個(gè)明顯的趨勢(shì)是從使用自體間充質(zhì)干細(xì)胞轉(zhuǎn)向使用同種異體間充質(zhì)干細(xì)胞，后者可以立即作為現(xiàn)成產(chǎn)品提供。此外，無細(xì)胞外泌體和人誘導(dǎo)多能干細(xì)胞 (hPSC) 衍生的 MSC 等新產(chǎn)品也令人興奮，有望進(jìn)一步普及。目前，越來越多的試驗(yàn)已發(fā)表結(jié)果，MSC 的安全性已在很大程度上得到證實(shí)。

圖：人體組織和多能干細(xì)胞衍生的間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC) 以及 MSC 衍生產(chǎn)品對(duì)多種類型的免疫細(xì)胞具有廣泛的免疫調(diào)節(jié)特性，可用于治療一系列免疫和炎癥性疾病。

間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC) 是多能祖細(xì)胞，能夠支持造血和分化為成骨細(xì)胞、軟骨細(xì)胞和脂肪細(xì)胞的多種中胚層譜系。間充質(zhì)干細(xì)胞首次在骨髓 (BM) 中發(fā)現(xiàn)，在過去的幾十年里已從眾多器官/組織中分離出來。

MSC 的一個(gè)意想不到的功能（在人類來源中尤其突出）是其強(qiáng)大的免疫調(diào)節(jié)特性，MSC 治療功效的初始臨床前數(shù)據(jù)主要集中在再生和分化能力上，但很快就發(fā)現(xiàn)免疫調(diào)節(jié)特性不僅具有臨床相關(guān)性，而且允許同種異體、無與倫比地使用這些祖細(xì)胞。

間充質(zhì)干細(xì)胞在免疫和炎癥疾病方面的應(yīng)用迅速興起，在過去 5 年內(nèi)針對(duì)這些疾病的臨床試驗(yàn)增加了一倍。此外，新機(jī)制和新產(chǎn)品的發(fā)現(xiàn)（包括使用 MSC 衍生產(chǎn)品和人類多能干細(xì)胞 (hPSC)，包括胚胎干細(xì)胞 (ESC) 和誘導(dǎo)多能干細(xì)胞?(iPSC) 衍生的 MSC）以及新出現(xiàn)的疾病。

MSC治療免疫相關(guān)疾病

截至2022年12 月，NIH 臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫 ( https://ClinicalTrials.gov/ ) 上注冊(cè)了超過1000 項(xiàng)使用 MSC的臨床試驗(yàn)，其中 491 項(xiàng)試驗(yàn) (47.1%) 針對(duì)免疫/炎癥介導(dǎo)的疾病?。涉及免疫調(diào)節(jié)功能的 MSCT 試驗(yàn)的主要適應(yīng)癥包括移植物排斥（n = 93）、自身免疫性疾病（n = 129）和具有炎癥成分的非免疫性疾病（n = 269）。

圖：當(dāng)前 MSC 治療臨床試驗(yàn)中的免疫和炎癥性疾病適應(yīng)癥。使用 MSC 療法治療免疫和炎癥性疾病的臨床試驗(yàn)摘要，已在網(wǎng)站http://ClinicalTrials.gov上注冊(cè)。OA，骨關(guān)節(jié)炎；IBD，炎癥性腸病；GVHD，移植物抗宿主病；MS，多發(fā)性硬化癥；T1DM，1 型糖尿病；SLE，系統(tǒng)性紅斑狼瘡；RA、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎

最常用的來源是成人 BMMSC 和脂肪源性 MSC (AdMSC)，分別占 35.8% 和 16.9%，而沃頓膠/臍帶 (WJUC) 的胎兒來源也越來越受歡迎，占 24.3%。

使用的 MSC 的其他來源包括胎兒來源的臍帶血 (UCB)、胎盤和羊膜組織，以及成人來源的經(jīng)血 (MB)、牙髓 (DP)、嗅粘膜 (OM)、牙齦和皮膚。

使用 ESC 衍生的 MSC（ESC-MSC；n = 2）和 iPSC 衍生的 MSC（iPSC-MSC；n = 2）以及 MSC 衍生產(chǎn)品（包括提取的外泌體或條件培養(yǎng)基）進(jìn)行試驗(yàn)（ n = 16）。一個(gè)非常明顯的新興趨勢(shì)是使用同種異體 MSC 的比例分別為 61.6% 和 27.8%，而 10.6% 的試驗(yàn)沒有指定供體來源。

表：MSC及其衍生產(chǎn)品目前針對(duì)免疫相關(guān)疾病的臨床試驗(yàn)

圖：用于免疫/炎癥疾病臨床試驗(yàn)的人類 MSC 來源。A，使用不同組織來源的人類 MSC 以及 MSC 衍生產(chǎn)品（包括外泌體和條件培養(yǎng)基）的試驗(yàn)數(shù)量。B，使用自體或同種異體來源的人類 MSC 或 MSC 衍生產(chǎn)品的試驗(yàn)數(shù)量。

新進(jìn)展：使用 MSC 衍生產(chǎn)品和 HPSC-MSCS 治療免疫相關(guān)疾病

雖然迄今為止大量 MSC 臨床試驗(yàn)中不良事件的報(bào)告很少，這令人放心，但療效正如預(yù)期的那樣容易實(shí)現(xiàn)。這越來越多地導(dǎo)致這樣的觀點(diǎn)：MSC 免疫調(diào)節(jié)可能代表短期免疫逃避，而不是長(zhǎng)期免疫特權(quán)，并且 MSC 本身可能在給藥后迅速發(fā)生細(xì)胞凋亡。

這些報(bào)告以及越來越多的證據(jù)表明 MSC 衍生產(chǎn)品具有免疫調(diào)節(jié)功能，使無細(xì)胞選擇對(duì)臨床應(yīng)用特別有吸引力。眾所周知，旁分泌因子對(duì) MSC 免疫調(diào)節(jié)作用起著重要的作用，

因此，發(fā)現(xiàn) MSC 衍生的無細(xì)胞產(chǎn)品對(duì)免疫和炎癥疾病具有顯著功效也許并不奇怪。臨床數(shù)據(jù)充滿希望，證明人類 MSC-EV 對(duì) GVHD 和多種自身免疫性疾病（包括 EAE、T1DM 和 RA）有效。

迄今為止，已有 16 項(xiàng)使用 MSC 衍生產(chǎn)品（包括 CM、EV 或外泌體）的試驗(yàn)：三項(xiàng)試驗(yàn)處于 1 期，兩項(xiàng)處于 2 期，7 項(xiàng)是 1/2 期合并試驗(yàn)，2 項(xiàng)是 2/3 期合并試驗(yàn)，兩個(gè)沒有指定階段。

有趣的是，大多數(shù)試驗(yàn)（n = 10）都是針對(duì)肺部疾病，其中11 項(xiàng)試驗(yàn)的給藥方式范圍從對(duì)嚴(yán)重感染的新冠患者進(jìn)行靜脈注射，到對(duì)健康志愿者和細(xì)菌性 ARDS 患者氣霧吸入 AdMSC 衍生的外泌體，以及哮喘患者鼻內(nèi)注射 WJMSC 衍生的營(yíng)養(yǎng)因子。應(yīng)用 MSC 衍生產(chǎn)品的其他疾病適應(yīng)癥包括兩項(xiàng)使用 WJUCMSC-外泌體或 MSC-CM（來源不明）進(jìn)行移植排斥的試驗(yàn)，兩項(xiàng)使用 WJUCMSC-外泌體或 BMMSC 衍生的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子治療 T1DM 和 MS 自身免疫性疾病的試驗(yàn)，以及兩項(xiàng)使用 AdMSC-secretome 或 WJUCMSC-CM 治療 OA 的試驗(yàn)。無 MSC 衍生物的日益普及在 16 項(xiàng)針對(duì)非免疫性疾病的試驗(yàn)中也得到了證明，這些疾病包括神經(jīng)變性、傷口修復(fù)和眼科疾病。可以預(yù)期，使用 MSC 衍生產(chǎn)品（現(xiàn)成產(chǎn)品）的臨床試驗(yàn)將繼續(xù)增加。

新趨勢(shì)：iPSC來源的MSC

從大量器官/組織中分離間充質(zhì)干細(xì)胞的能力并不能解決所有組織來源的間充質(zhì)干細(xì)胞都會(huì)經(jīng)歷衰老的問題，這不僅會(huì)降低增殖能力，還會(huì)降低分化能力。

雖然目前沒有數(shù)據(jù)證明 MSC 免疫調(diào)節(jié)能力隨衰老而喪失，但與衰老相關(guān)的增殖能力下降顯著減少了離體細(xì)胞體積，以至于臨床使用可能不再可行。因此，人們一直對(duì)從多能干細(xì)胞（包括胚胎干細(xì)胞（ESC），以及最近的誘導(dǎo)多能干細(xì)胞 (iPSC) ）有效衍生 MSC 感興趣，其優(yōu)勢(shì)在于，這些細(xì)胞表達(dá)端粒酶并提供基本上連續(xù)的細(xì)胞來源。

此外，由于 MSC 可以從特定的 ESC 或 iPSC 系中無限期地產(chǎn)生，因此可以避免初級(jí)分離的人類樣品和細(xì)胞產(chǎn)品的功能變異性，從而持續(xù)提供功能穩(wěn)定的大量細(xì)胞和細(xì)胞產(chǎn)品。

大多數(shù)研究發(fā)現(xiàn) ESC-MSC 和 iPSC-MSC 在低免疫原性和對(duì) T 細(xì)胞和強(qiáng)免疫調(diào)節(jié)方面與 BMMSC 相似。最近，來自 ESC-/iPSC-MSC 的無細(xì)胞產(chǎn)品的臨床前數(shù)據(jù)也出現(xiàn)了，并看到了治療性免疫結(jié)果。

目前，有兩項(xiàng)使用 ESC-MSC 治療 COVID-19（組合 1/2 期）和間質(zhì)性膀胱炎（1 期）的試驗(yàn)在注冊(cè)；以及來自同一申辦者的兩項(xiàng)使用 iPSC-MSC (CYP-001) 的試驗(yàn)，分別注冊(cè)用于 GVHD（第 1 期），以及注冊(cè)用于 COVID-19/ARDS（合并第 1/2 期）。GVHD 試驗(yàn)的結(jié)果剛剛公布已發(fā)表，其中發(fā)現(xiàn)了安全性，并在這一令人興奮的里程碑中看到了一些功效。基于不斷增加的臨床數(shù)據(jù)，預(yù)計(jì)將進(jìn)行更多使用 hPSC 衍生的 MSC 的臨床試驗(yàn)。

總之，全球40 多個(gè)國(guó)家進(jìn)行了 1000 多項(xiàng)使用各種類型 MSC 或不含 MSC 的衍生物的試驗(yàn)。用于免疫和炎癥疾病的 MSC治療繼續(xù)流行，明顯的趨勢(shì)是越來越多地使用同種異體來源，這主要是出于細(xì)胞生物學(xué)、臨床標(biāo)準(zhǔn)化應(yīng)用等。無細(xì)胞產(chǎn)品和 iPSC-MSC 使用的新進(jìn)展新趨勢(shì)，以及有關(guān) MSC 來源組織特異性差異的更多臨床數(shù)據(jù)，都可能在不久的將來進(jìn)一步改善 MSCT的結(jié)果。