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阿爾茨海默病（AD）屬于神經退行性疾病，臨床表現特征是記憶障礙、失語、失用、失認及視空間技能損害，執行功能障礙以及人格和行為改變。AD病理損害的主要表現為基底節區的膽堿能神經細胞廣泛死亡，乙酰膽堿化酶和乙酰膽堿含量顯著減少，腦中廣泛的神經纖維纏結及β-淀粉樣蛋白過度積累等。常規藥物及康復治療對AD的療效甚微，采用干細胞治療是全球聚焦的熱點和前沿創新治療技術。干細胞通過旁分泌免疫調節因子抑制炎癥反應，降低炎性因子的釋放，減小β-淀粉樣蛋白形成；也可通過分泌神經營養因子，營養和保護膽堿能神經元。干細胞分化為神經元，替代受損的神經細胞，重建認知神經環路和腦網絡。

阿爾茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）也稱為老年性癡呆癥，是一種起病隱匿、進行性發展的神經系統退行性疾病。臨床上以記憶障礙、失語、失用、失認、視空間技能損害、執行功能障礙以及人格和行為改變等全面性癡呆表現為特征，其病理改變主要為基底節區的膽堿能神經細胞廣泛死亡，乙酰膽堿化酶和乙酰膽堿含量顯著減少，腦中廣泛的神經纖維纏結（主要成分為高度磷酸化tau蛋白）及腦內β-淀粉樣蛋白過度積累等。目前臨床上治療AD，主要是采用藥物對癥處理控制伴發的精神病理癥狀，包括抗焦慮藥、抗抑郁藥以及抗精神病藥，但療效一般短暫；另一種是作用于神經遞質類藥物或腦代謝賦活藥物，主要用于改善認知。AD目前尚無特效治療藥物，現有藥物療效不明顯，尤其對于中晚期患者更是如此。晚期AD因無特效治療緩解病情，最終發展為嚴重癡呆，大多數患者死于并發癥。本文主要分析AD的研究現狀，展望間充質干細胞（mesenchymal stem cells, MSCs）的治療前景。

AD相關的藥物研發

國際制藥巨頭公司一直在聚焦AD的新藥研發，但是進展并不順利。2016年11月23日，制藥公司進行了一項長達27年的研究，投入了近30億美元，研發抗AD新藥Solanezumab，在Ⅲ期試驗中宣告失敗。2017年2月14日，默沙東制藥公司研發治療AD的新藥Verubecestat，也被告知”幾乎不可能得到一個積極的臨床結果”而終止其臨床試驗，這給萬眾矚目的AD新藥研發潑了一盆冷水。

有Meta文獻分析，1990~2018年中國AD患病率為3.4%，預測到2050年60歲以上的老年人患病人數將是2010年的2.52倍，老年人口在2010~2050年大幅增加，2050年預計我國AD的直接經濟負擔將達每年7453.21億元。伴隨未來老年人口的增加，AD患病人數逐年上升，需探尋對AD有效的治療藥物或新方法。

干細胞與AD

在探尋新藥治療AD屢屢受挫的情況下，科學家們把目標轉向干細胞治療AD的新嘗試。干細胞的來源包括臍帶干細胞、誘導性多能干細胞和成體MSCs等。由于胚胎干細胞和誘導性多能干細胞存在致瘤性風險，多數研究者將目標聚焦到臍帶來源的干細胞。然而MSCs屬于中胚層，神經組織屬于外胚層，要將成熟的中胚層細胞轉分化外胚層神經細胞，這種跨胚層轉分化的技術難度很大：（1）轉分化的效率低，獲取的轉分化的NSCs數量有限，臨床應用受限；（2）轉分化獲取的NSCs增殖分化潛能較低，這是MSCs臨床應用亟待解決的關鍵科學技術難題。

胚層分化是由原始外、中、內三個胚層向不同組織結構分化發育的過程。結構的分化伴隨著功能的分化，分化過程往往是不可逆的，而且是三個胚層相互依存和相互作用的結果。不同組織有機地聯系在一起，構成胚胎的各種原始器官。外胚層主要分化為中樞和周圍神經系；內胚層主要分化為消化系統和呼吸系統；中胚層主要分化發育為軀體的真皮、肌肉、骨骼及其他結締組織和循環系統等。

近期研究顯示，MSCs不僅能分化為中胚層系的細胞，還能分化為內胚層和外胚層細胞，包括神經元和膠質細胞。因此，MSCs被廣泛研究，以發展基于細胞的治療策略，特別是對于那些藥物治療效果不佳的疾病。目前已有多種MSCs用于AD的動物實驗或臨床轉化試驗，包括臍帶MSCs、骨髓MSCs、脂肪干細胞和牙髓干細胞等，基于MSCs的治療結果較為一致。目前絕大多數臨床治療采用的都是MSCs。MSCs療效的確切機制尚未完全明確，可能與刺激神經發生和血管生成、抗凋亡、免疫調節和抗炎作用有關?？紤]到MSCs歸巢回到損傷部位，大多數作用將通過其旁分泌的神經營養因子和細胞因子發揮，主要傳遞到損傷部位。此外，研究發現MSCs可以抑制β-淀粉樣蛋白以及tau蛋白相關的細胞凋亡，降低β-淀粉樣蛋白的沉淀和斑塊的形成，刺激神經、突觸再生及神經元分化，改善學習和記憶障礙。

干細胞治療AD臨床研究

在動物實驗的基礎上，國內外學者也開展了干細胞治療AD的相關臨床研究?？茖W家將干細胞用于AD的臨床研究已于2016年11月24日獲得美國食品藥品監督管理局的批準，從臍帶組織中分離得到的一種具有多向分化潛能的干細胞，然后再通過靜脈回輸，每次2億個細胞，輸入到患者體內。在該研究的前期動物實驗中發現，選用臍帶干細胞是因為人類臍帶來源干細胞不會引起免疫排斥反應、腫瘤發生或倫理問題，且顯示靜脈回輸的臍帶來源干細胞可以通過血腦屏障遷移到大腦。靜脈回輸臍帶來源干細胞至少4個月后，AD小鼠模型的學習、記憶和病理均有明顯改善，回輸臍帶來源干細胞的Tg小鼠與注射Tg-sham的小鼠相比，其大腦中淀粉樣斑塊的數量和5-羥色胺水平顯著下降。這一研究首次報道了通過靜脈或腦內移植的臍帶來源干細胞，通過上調白細胞介素（interleukin，IL）-10和血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF），在Tg小鼠大腦中顯著挽救了記憶缺陷和神經病理學改變，并可能用于AD的預防和治療。

2018年3月初，根據日本再生醫學安全法案，日本科學家使用細胞治療AD的安全性和有效性獲得了日本九州認證專業委員會的批準，認證結果同時遞交給了日本厚生勞動省九州分局，并于2018年4月11日正式獲批。2018年4月12日起，該診所開始使用干細胞治療AD，目前已經開始對3例韓國AD患者進行首次細胞治療，方案仍是這些患者在2 h內分別注射2億個細胞，未來他們將每2周接受1次治療，總共治療10次，目前試驗尚在進行之中。

異體MSCs治療老年AD的臨床應用也有報道。此前，美國生物制藥公司，宣布自2016年10月至2020年9月招募33例50~80歲的AD患者參與臨床治療，以評估其MSCs產品對老年AD患者治療的安全性和有效性，這項隨機、安慰劑對照和雙盲的臨床試驗，將在佛羅里達州邁阿密大學米勒醫學院、邁阿密猶太衛生系統和大腦研究所進行。臍帶中獲得的高質量的干細胞，具有治療效果上的優勢。根據劑量分為2組，一組接受2×107個細胞的外周靜脈注射，另一組接受1×108個細胞外周靜脈注射。該項目已在ClinicalTrail上注冊，目前還在進行中。

除此之外，在ClinicalTrail上注冊的干細胞治療AD臨床研究還有10余項，其中2項由中國機構注冊，均使用的是異體臍帶MSCs，其余項目主要為美國和韓國機構。具體信息見表1。

表1干細胞治療阿爾茨海默病的12項臨床試驗項目

國內研究機構選擇的臍帶MSCs來源于臍帶組織，受病源污染的風險小，細胞活力有保障，且干細胞含量非常豐富，增殖能力強，旁分泌細胞因子能力顯著強于骨髓MSCs。研究表明MSCs的治療效果與其同宿主細胞之間動態的、交互的旁分泌作用有關。將轉基因AD小鼠給予人臍帶MSCs治療，治療組小鼠腦組織中淀粉樣斑塊的沉積減少，明顯改善了模型小鼠的空間學習能力，緩解了記憶衰退。臍帶MSCs在顯著增加抗炎性細胞因子IL-10表達的同時，也顯著下調了促炎性小膠質細胞的激活和促炎性細胞因子IL-1β和腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor α，TNF-α）的表達，進一步提示人臍帶MSCs促進了AD模型小鼠學習和記憶功能的恢復。

干細胞治療作用評價

MSCs是一類可自我更新和具有多向分化潛能的細胞，已應用于包括AD、帕金森病、腦卒中偏癱等多種疾病的治療，動物實驗及初步臨床試驗結果顯示效果良好。在干細胞技術及方法學方面，包括靜脈回輸、靶向注射及腦組織內多靶點定位注射等技術方法，具體特點：（1）靜脈注射方法最為簡便和安全，但是干細胞易受血腦屏障的阻擋，干細胞歸巢進入腦內治療區域的數量極為有限，治療作用確定性有待評估；（2）靶向注射方法創傷小，干細胞可以通過腦脊液循環到達腦內，但是，存在腦脊液-腦屏障阻礙干細胞歸巢，細胞治療作用的持久性存疑；（3）通過神經導航引導下腦內多靶點陣列精準注射，直接將千萬級數量的干細胞輸送到治療靶區，發揮修復治療的效果持久穩定，但需要專門的設備和技術熟練的多學科團隊支持。徐如祥教授團隊采用神經導航引導神經干細胞多靶點精準技術，將神經干細胞直接移植到受損的運動神經束區域，獲得良好的永久性運動功能修復，療效良好。

綜上所述，AD采用干細胞方式治療，主要有以下3種方式：（1）通過旁分泌免疫調節因子抑制炎癥反應，降低炎性因子的釋放，減小β-淀粉樣蛋白；（2）通過分泌神經營養因子，營養和保護膽堿能神經元，并促進內源性神經元再生；（3）一部分回輸的細胞存活并分化為神經元，替代受損的神經細胞，重建認知環路。專家們預測，干細胞療法在5~10年內有望成為治療AD的有效方法，造福廣大的AD患者，具有重大的社會和經濟效益。

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